Toxicidad pulmonar por amiodarona

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La amiodarona es un derivado benzofurano con propiedades antiarrítmicas y vasodilatadoras, inicialmente fue utilizado como antianginoso pero más tarde, en 1967, se probó su utilidad como antiarrítmico eficaz en el tratamiento de arritmias ventriculares y atriales. Actualmente es uno de los antiarrítmicos más prescritos en Europa y Estados Unidos. Sin embargo, su uso queda limitado por los efectos adversos potenciales a su utilización, cardíacos y extracardíacos. Uno de ellos y quizás el más grave y potencialmente letal es la toxicidad pulmonar por amiodarona. En los años 80s, en Estados Unidos se empezó a relacionar la toxicidad pulmonar inducida por amiodarona (TPIA) con su administración a dosis altas por lo que des de entonces se ha recomendado la utilización de este fármaco a dosis menores, frecuentemente 200 mg al día.

Toxicidad pulmonar por amiodarona
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Amiodarona1.jpg
Estructura de amiodarona
CIE-10 J70.4
CIE-9 508.8
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MeSH D000638

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Contenido

TOXICIDAD PULMONAR INDUCIDA POR AMIODARONA

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

La amiodarona es un compuesto que contiene una molécula de yodo y que tiene algunas semejanzas estructurales con la tiroxina. Esto explicaría los efectos secundarios que la amiodarona puede causar a nivel tiroideo. Además, la inhibición de la desiodinación de la tiroxina a tri-iodotiroxina podría tener un papel en contribuir a su eficacia antiarrítmica.

La amiodarona, administrada vía oral se absorbe lentamente y de forma incompleta, aunque la toma conjunta con alimentos puede aumentar su biodisponibilidad. Es una molécula muy lipofílica y tiende a acumularse de forma importante en el tejido adiposo y en órganos bien perfundidos como el hígado, los pulmones y el bazo. Su gran volumen de distribución condiciona un inicio de acción retrasado si la vía de administración es oral (dos o tres días) y una semivida de eliminación muy larga (hasta 6 meses). En el caso del pulmón, el clerance de amiodarona es muy lento y puede ser detectada en este tejido hasta un año después de finalizar el tratamiento. La amiodarona es metabolizada por el sistema de citocromo P450 en desetilamiodarona (DEA) en el hígado y se excreta por vía biliar. Una pequeña parte de este metabolito puede ser eliminada por la orina. Es importante remarcar que las técnicas de diálisis no son capaces de eliminar ni la amiodarona ni a su metabolito.

EPIDEMIOLOGIA

La toxicidad pulmonar es uno de los efectos secundarios más prevalentes de la administración de la amiodarona, por detrás de las alteraciones de la función tiroidea, las reacciones cutáneas y las arritmias. El primer gran estudio en que estimó la prevalencia de toxicidad pulmonar por amiodarona fue en 1990 (Dusman et al.), cuando se usaban dosis de amiodarona de 400-500mg al día. La prevalencia que se determinó oscilaba entre 5-13% según las series. Más tarde, Sunderji et al describieron una disminución importante de la prevalencia de esta complicación, de 1.6%, en pacientes tratados con dosis diarias inferiores a 400mg de amiodarona, desde entonces, la dosis de mantenimiento recomendada seria 200 mg al día para evitar este grave efecto secundario. Sin embargo, desde el año 2000 se han publicado una serie de trabajos describiendo toxicidad pulmonar por amiodarona incluso en las dosis bajas recomendadas. La mortalidad de esta entidad se ha estimado entre el 10-23%.

FISIOPATOLOGIA

La amiodarona puede causar daño pulmonar por dos mecanismos, por un efecto citotóxico directo (mediante formación de radicales libres de oxígeno y acumulación de fosfolípidos en los tejidos) y por una reacción inmunológica en forma de hipersensibilidad. Esta última se ha asociado preferentemente con la toxicidad aguda más que con la fase crónica de la TPIA.

Imágenes TC axial y coronal de paciente varón de 78 años afecto de TPIA. Imágenes cedidas por Dr. J. Bechini. Servicio de Radiodiagnóstico HUGTIP
Imágenes TC axial y coronal de paciente varón de 78 años afecto de TPIA. Imágenes cedidas por Dr. J. Bechini. Servicio de Radiodiagnóstico HUGTIP

CLINICA y DIAGNOSTICO

Dos tercios de los pacientes inician la clínica con una presentación subaguda en forma de neumonitis alveolo-intersticial mientras que el tercio restante lo hace en forma de afectación pulmonar aguda mimetizando un episodio de insuficiencia cardíaca descompensada o una neumonía. En la forma más frecuente de presentación el paciente suele aquejar disnea progresiva, tos no productiva, mal estado general, fiebre y dolor torácico de características pleuríticas. En el contexto clínico adecuado, la clínica descrita junto con los hallazgos de las técnicas de imagen deberían ser suficientes para obtener una alta sospecha diagnóstica e iniciar el tratamiento aunque no siempre es así ya que los pacientes en tratamiento con amiodarona suelen tener por sus patologías de base más riesgo de edema agudo de pulmón, TEP, neumonía etc. Esto dificulta el diagnostico y nos obliga a usar otros exámenes complementarios.

Efectos adversos extrapulmonares

En pacientes con TPIA suele coexistir toxicidad en otros órganos que puede ayudar a pensar en TPIA como opción diagnóstica.

LOCALIZACION EFECTO INCIDENCIA
CORAZÓN Bradicardia

Bloqueo AV

2-4%

desconocido

TIROIDES Hipotiroidismo

Hipertiroidismo

6%

0.9-2%

PIEL Pigmentación grisácea

Fotosensibilidad

4-9%

25-75%

HÍGADO ↑ enzimas hepáticos

Hepatitis y Cirrosis

15-30%

<3%

OJOS Microdepósitos corneales

Visión en halo Neuropatía óptica

>90%

<5% <5%

GI Náuseas / Anorexia 30%
SNC Temblor / Ataxia

Insomnio

3-30%

Desconocido

Hallazgos de laboratorio

Pruebas de función pulmonar

Hallazgos en pruebas de imagen

El estudio radiológico juega un rol central en el diagnóstico.

  • Radiología simple de tórax suele mostrar infiltrados parcheados o difusos, frecuentemente bilaterales. El pulmón derecho, en concreto el LSD se afecta más frecuentemente.
  • TCAR normalmente evidencia infiltrados alveolares, intersticiales o mixtos y de forma bilateral. Estos infiltrados típicamente tienen un alto coeficiente de atenuación, esto podría estar en relación al contenido en yodo de la molécula de amiodarona. También se ha descrito un aumento del coeficiente de atenuación del hígado y el bazo en estos pacientes que podría posiblemente por la acumulación del fármaco en estos órganos.

Son frecuentes las opacidades en vidrio deslustrado que se consideran un hallazgo temprano de TPIA y se distribuyen preferencialmente en la periferia del parénquima pulmonar. Los engrosamientos pleurales también son frecuentes, especialmente en áreas donde los infiltrados son importantes. El derrame pleural también se ha descrito en esta entidad aunque es menos frecuente su aparición.


  • Gammagrafia con Ga67 muestra un aumento de actividad parenquimatosa, especialmente al inicio de la afectación pulmonar. Puede ser útil para diferenciar a esta condición del edema pulmonar por ICC, frecuente en este tipo de pacientes. Sin embargo, los hallazgos gammagráficos no son específicos de esta entidad.

Fibrobroncoscopia y Lavado broquioalveolar

Aumento de los leucocitos polimorfonucleares y linfocitos T CD8+. También es típica la presencia de macrófagos rellenos de lípidos y aunque este hallazgo también esta presente en pacientes expuestos a amiodarona, sin toxicidad, su ausencia hace menos probable el diagnóstico.

Anatomía patológica

Cuando el diagnóstico no es claro, la biopsia transbronquial e incluso la biopsia pulmonar abierta pueden llegar a ser necesarias. Esta última debería ser evitada por el mayor riesgo de los pacientes con TPIA de empeorar con la cirugía torácica y porque suelen ser pacientes con una función ventricular y respiratoria comprometida. El estudio histológico suele mostrar una neumonitis intersticial difusa. En la microscopia óptica se observa hiperplasia de neumocitos tipo II y adelgazamiento de los septos alveolares con un infiltrado inflamatorio y diferentes grados de fibrosis intersticial. Es característico encontrar acumulación de macrófagos llenos de lípidos en los espacios alveolares. También es frecuente observar la vacuolización del citoplasma de neumocitos, células epiteliales bronquiales y células endoteliales. La microscopia electrónica muestra cuerpos lamelares similares al surfactante pulmonar unidos a las membranas celulares de los macrófagos. Sin embargo, esta característica también esta presente en pacientes tratados con amiodarona sin que hayan presentado toxicidad, por tanto no es específico de la TPIA sino de la exposición al fármaco. Otros hallazgos mucho menos frecuentes en TPIA son la Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizada de forma parcheada, daño alveolar difuso con formación de membrana hialina y muy raramente, hemorragia alveolar.

Formas menos frecuentes de presentación

  • Nódulo pulmonar único o múltiples nódulos. Son más frecuentes en los lóbulos superiores, en una localización periférica e incluso en contacto con la pleura. Se ha postulado que son debidos a una acumulación local del fármaco en áreas de inflamación previa. Suelen tener un coeficiente de alta atenuación y son hipercaptantes en los estudios de PET, mimetizando a una neoplasia pulmonar.
  • Neumonitis rápidamente progresiva con SDRA. Es la forma de presentación más dramática y con mayor mortalidad. Se ha descrito después de la infusión de contraste durante la realización de angiografía pulmonar, especialmente en postoperados de neumectomia (incidencia de 11% vs 1.8% en no operados. De: Van Meighen et al).

Se ha especulado que esta presentación de TPIA es una causa frecuentemente no identificada de insuficiencia respiratoria en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos.

  • Hemorragia pulmonar. Es una forma de presentación rara de la TPIA, hasta la fecha sólo se han publicado 11 casos (el último en enero 2010). En estos, la edad media fue 65 años, la mitad de ellos neumópatas crónicos y la media de duración del tratamiento hasta el inicio de la clínica fue de 6 meses. Las dosis medias fueron superiores a la dosis mínima recomendada de 200 mg diarios. El 50% de estos pacientes murieron, principalmente por causas CV.

Por lo tanto, es importante tener en cuenta que, debido a su fisiopatología no específica y la habilidad de mimetizar otros procesos como ICC, SDRA y neumonía, el diagnóstico de TPIA puede pasar por alto o retrasarse.

TRATAMIENTO

Sólo con la sospecha del diagnóstico de TPIA, la primera opción terapéutica consiste en suspender el tratamiento con amiodarona. La resolución clínica es lenta y es esperable algún grado de empeoramiento antes de que se empiece a notar la mejoría. Este retraso se ha atribuido a la larga vida de eliminación del fármaco y a su tendencia para acumularse en el pulmón. Algunos autores han descrito que la resolución es más lenta como más insidioso sea el inicio de la clínica. Se recomienda el uso de corticoides sistémicos a pesar de que no hay ensayos clínicos que hayan demostrado su eficacia. En general, se usa prednisona a dosis de 40-60 mg diarios. El tratamiento debería mantenerse durante al menos 12 meses debido al tiempo de acumulación del fármaco en los tejidos. Se han descrito recaídas al retirar los corticosteroides y estas son más frecuentes en pacientes con un exceso de tejido adiposo (según sugirió en 2006 Okayasu et al.).

El pronóstico de la TPIA generalmente es favorable si se diagnostica tempranamente. Sin embargo cuando el proceso ya está avanzado, la enfermedad frecuentemente evoluciona a fibrosis pulmonar o muerte. Esta mortalidad es superior en los pacientes que desarrollan SDRA y hemorragia pulmonar.

PREVENCIÓN Y MONITORIZACIÓN

El aumento del uso clínico de amiodarona juntamente con las altas tasas de mortalidad en la afectación pulmonar sugieren la necesidad de monitorizar a estos pacientes estrechamente e identificar posibles factores favorecedores de esta toxicidad. En este sentido, diversos estudios han identificado la dosis diaria de amiodarona, la dosis acumulada, la duración de la terapia, sexo masculino, la edad del paciente y la preexistencia de enfermedad pulmonar como factores de riesgo para la TPIA. Se han hallado recientemente otros factores de riesgo como diferencias étnicas (mayor incidencia en japoneses), la exposición a O2 en altas concentraciones y en pacientes de postoperados de cirugía torácica. Sin embargo, no son factores de riesgo aceptados universalmente. Será interesante la confirmación mediante estudios prospectivos de los subgrupos de pacientes con más riesgo de presentar toxicidad pulmonar al administrar amiodarona ya que permitiría realizar un seguimiento más estrecho de estos.

La única estrategia que se ha mostrado eficaz en la prevención seria usar la menor dosis posible de amiodarona para el tratamiento individualizado de cada paciente. Pero, como se ha mencionado anteriormente, incluso a estas dosis mínimas se han reportado casos de toxicidad. En modelos animales se ha asociado la administración de Vitamina E con menor extensión del daño pulmonar asociado a amiodarona pero hasta el momento no existen estudios en humanos. Por lo tanto, por la ausencia actual de estrategias de prevención para TPIA, habrá que potenciar las medidas de detección precoz Sería recomendable tener radiografía de tórax y pruebas de función pulmonar incluyendo DLCO al inicio del tratamiento y anualmente. Se ha descrito que el descenso de DLCO de un 20% en pacientes expuestos a amiodarona tendría una Sensibilidad del 100% y una Especificidad del 94% para el diagnóstico de TPIA (Magro et al, 1988). Es importante aconsejar a los pacientes al inicio de la terapia con amiodarona que deben informar tempranamente de nuevos síntomas respiratorios.

  • Nuevas posibilidades en profilaxis

Yano et al estudiaron en 2008 las vías implicadas en el daño celular inducido por amiodarona en neumocitos tipo II. Este estudio demostró que amiodarona causa necrosis en estas células depleccionando ATP con la consecuente despolarización del potencial de membrana mitocondrial e induciría a la apoptosis por la vía de las caspasas. Se sugirió la combinación de L-carnitina con inhibidores no selectivos de las caspasas como potenciales tratamientos profilácticos para evitar el daño pulmonar inducido por amiodarona.

ENLACES

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*Articulos en Pubmed
*Articulos en Google Scholar

BIBLIOGRAFIA

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