Tiotropio

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Código ATC: R03AC12

Tiotropio
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Estructura química del Tiotripio. Pubchem

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El tiotropio es un fármaco anticolinérgico usado, de forma inhalada, como broncodilatador. Actuamente se encuentra comercializado con el nombre de Spiriva®.

DATOS CLÍNICOS

1. Indicaciones terapéuticas

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

2. Posología y forma de administración

Posología

La dosificación recomendada de bromuro de tiotropio es la inhalación del contenido de una cápsula mediante el dispositivo HandiHaler, una vez al día y a la misma hora. El bromuro de tiotropio solo debe inhalarse con el dispositivo HandiHaler. No debe superarse la dosis recomendada. Las cápsulas de bromuro de tiotropio no deben ingerirse.

Poblaciones especiales:

Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min) ver apartados de Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del polvo para inhalación de bromuro de tiotropio en pacientes pediátricos y, por tanto, no debe utilizarse en pacientes menores de 18 años.

3. Contraindicaciones

El polvo para inhalación de bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados, p.ej. ipratropio u oxitropio, o al excipiente lactosa monohidrato.

4. Advertencias y precauciones

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al día, no debería ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Después de la administración de bromuro de tiotropio, polvo para inhalación, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata. Al igual que ocurre con otros fármacos anticolinérgicos, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min), el bromuro de tiotropio solo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado Propiedades farmacocinéticas). Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción del polvo del medicamento en los ojos. Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y la córnea. Los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio y consultar inmediatamente al médico cuando aparezcan signos y síntomas de glaucoma de ángulo estrecho. La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarse con caries dental. El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (ver apartado Sobredosis).

5. Interacciones

Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el polvo para inhalación de bromuro de tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con otros medicamentos sin observarse reacciones adversas. Estos fármacos incluyen los broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados, utilizados habitualmente para el tratamiento de la EPOC. La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por tanto, no se recomienda.

6. Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al bromuro de tiotropio durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción asociada a toxicidad materna. No se dispone de datos clínicos sobre mujeres en periodo de lactancia expuestas al bromuro de tiotropio. Según se ha observado en los estudios efectuados en roedores lactantes, se excreta una pequeña cantidad de bromuro de tiotropio en la leche materna. Por tanto, el bromuro de tiotropio no debe utilizarse en mujeres gestantes o en periodo de lactancia a no ser que el beneficio esperado supere cualquier posible riesgo para el feto o el recién nacido.

7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, en base a los perfiles farmacodinámicos y de reacciones adversas descritas a las dosis recomendadas, no existe evidencia de una influencia potencial sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

8. Reacciones adversas

  • Descripción general

En estudios de un año de duración con 906 pacientes que recibieron bromuro de tiotropio, la reacción adversa al medicamento descrita con mayor frecuencia fue la sequedad de boca. Ésta se produjo en aproximadamente un 14% de los pacientes. La sequedad de boca fue normalmente leve y a menudo desapareció con el tratamiento continuado.

  • Tabla de reacciones adversas basada en incidencias descritas en pacientes tratados con bromuro de tiotropio en ensayos clínicos de un año de duración (de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Organos de la OMS).1
TABLA 1. REACCIONES ADVERSAS BASADA EN ENSAYOS CLÍNICOS.
Término preferente OMS Frecuencia.2
Organismo en general. Reacción alérgica Poco frecuente
Trastornos del sistema gastrointestinal. Sequedad de boca Muy frecuente
Trastornos del sistema gastrointestinal. Estreñimiento Frecuente3.
Trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíacos. Taquicardia Poco frecuente
Trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíacos. Palpitaciones Poco frecuente
Trastornos de los mecanismos de resistencia. Moniliasis. Frecuente3.
Trastornos del sistema respiratorio. Sinusitis Frecuente3.
Trastornos del sistema respiratorio. Faringitis Frecuente3.
Trastornos del sistema respiratorio. Epistaxis Frecuente3.
Trastornos del sistema urinario. Dificultad en la micción Poco frecuente
Trastornos del sistema urinario. Retención de orina Poco frecuente

1basada en una posible asociación causal 2. muy frecuente > 1/10; frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1.000, < 1/100, de acuerdo con la frecuencia. 3. todos los acontecimientos descritos como frecuentes se produjeron con una frecuencia entre el 1% y 2% superior a la del placebo.

Experiencia post-comercialización: Se han recibido notificaciones espontáneas de náuseas, ronquera y mareo.

  • Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren con frecuencia

La reacción adversa de tipo anticolinérgico descrita con mayor frecuencia por los pacientes con EPOC fue la sequedad de boca. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inició entre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras los pacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio. La sequedad de boca provocó el abandono de los estudios de un año de duración en 3 de los 906 pacientes (0,3 % de los pacientes tratados). En los ensayos clínicos de un año de duración, las reacciones adversas que aparecieron en forma de casos aislados y que fueron notificadas como graves y relacionadas con efectos anticolinérgicos, incluyeron estreñimiento y retención urinaria. La retención urinaria se limitaba a los varones ancianos y con factores predisponentes (p. ej. hiperplasia de próstata). Se describieron reacciones adversas aisladas de taquicardia supraventricular y fibrilación auricular en asociación con la administración de bromuro de tiotropio, por lo general en pacientes susceptibles. Como todos los tratamientos inhalados, el tiotropio puede causar broncoespasmo inducido por inhalación. Las reacciones alérgicas observadas en notificaciones espontáneas incluyen angioedema, exantema, urticaria y prurito.

  • Reacciones adversas de clase farmacológica

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático y pueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reacciones adversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedad de garganta, aumento de la frecuencia cardíaca, visión borrosa, glaucoma, dificultad en la micción, retención de orina y estreñimiento. Además, en los pacientes que recibían bromuro de tiotropio se observaron fenómenos irritativos locales de las vías aéreas superiores. Con la edad puede aumentar la incidencia de sequedad de boca y estreñimiento.

9. Sobredosificación

Las dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomas anticolinérgicos. No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramos de bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicos sistémicos. Adicionalmente, después de la administración de dosis de hasta 170 microgramos de bromuro de tiotropio durante 7 días a voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos relevantes aparte de la sequedad de boca. En un estudio de dosis múltiple llevado a cabo en pacientes con EPOC, con una dosis diaria máxima de 43 microgramos de bromuro de tiotropio durante un período de cuatro semanas, no se observaron reacciones adversas significativas. La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de cápsulas de bromuro de tiotropio es poco probable, debido a su baja biodisponibilidad oral.

10. Nombres comerciales

Spiriva

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

El tiotropio es un compuesto amonio cuaternario relacionado estructuralmente con la atropina. Tiene una estructura farmacológica de unión a receptores únicos. Es un antagonista competitivo de la acetilcolina en los cinco subtipos de receptores muscarínicos.

1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: R03B B04 - Anticolinérgicos

El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada, denominado con frecuencia anticolinérgico en la práctica clínica. El bromuro de tiotropio inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada de las terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio antagoniza, de forma competitiva y reversible, los receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Es probable que la duración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3, presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. La broncodilatación es principalmente un efecto local (sobre las vías aéreas), no un efecto sistémico. La disociación de los receptores M2 es más rápida que la de los receptores M3, hecho que en los estudios funcionales in vitro fue considerado como una selectividad (controlado cinéticamente) del subtipo de receptor, M3 sobre M2. La elevada potencia y la lenta disociación del receptor mostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y de larga duración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico incluyó cuatro estudios de un año y dos de seis meses de duración, aleatorizados y a doble ciego, en 2663 pacientes (1308 recibieron bromuro de tiotropio). El programa de un año consistió en dos estudios controlados con placebo y dos con un control activo (ipratropio). Los dos estudios de seis meses fueron ambos controlados con salmeterol y placebo. Estos estudios incluyeron determinaciones de la función pulmonar y mediciones de los resultados de salud por lo que respecta a la disnea, exacerbaciones de la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud.

En los estudios anteriormente mencionados, el bromuro de tiotropio, administrado una vez al día, produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1, y capacidad vital forzada, FVC) en los 30 minutos posteriores a la administración de la primera dosis, que se mantuvo durante un período de 24 horas. El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó en el plazo de una semana, observándose la mayor broncodilatación al tercer día. El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa el PEFR matinal y nocturno (tasa del flujo espiratorio máximo) medido en los registros diarios de los pacientes. Los efectos broncodilatadores del bromuro de tiotropio se mantuvieron durante todo el período de estudio, de un año de duración, sin que se observaran signos de tolerancia.

Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, en 105 pacientes con EPOC, demostró que la broncodilatación se mantenía durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con el placebo, independientemente de si se administraba el medicamento por la mañana o por la noche.

En los estudios a largo plazo (6 meses y un año) se demostró el siguiente efecto sobre los resultados de salud: El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando el Índice de Transición de Disnea de Mahler). Esta mejoría se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

2. Propiedades farmacocinéticas

  • Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente soluble en agua. El bromuro de tiotropio se administra por inhalación del polvo seco. Generalmente cuando se administra por vía inhalatoria, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en el tracto gastrointestinal y, en menor grado, se deposita en el órgano diana, es decir, en el pulmón. Muchos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación, se obtuvieron con dosis superiores a las recomendadas para el tratamiento.

  • Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación del polvo seco en voluntarios jóvenes sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19,5% sugiere que la fracción que alcanza el pulmón es altamente biodisponible. De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario) y de los ensayos in vitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una biodisponibiliad absoluta del 2-3%. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de bromuro de tiotropio cinco minutos después de la inhalación. No es de esperar una influencia del alimento sobre la absorción de este compuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución es de 32 l/kg. En el estado de equilibrio, los niveles plasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml cuando se midieron después de 5 minutos de la inhalación del polvo seco correspondiente a una dosis de 18 microgramos y disminuyeron rápidamente según un modelo multicompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle en el estado de equilibrio fueron de 3-4 pg/ml. Se desconocen las concentraciones locales en el pulmón pero la forma de administración sugiere concentraciones sustancialmente superiores en este órgano. Los estudios en ratas han mostrado que el bromuro de tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por una excreción urinaria del 74% de fármaco inalterado, después de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera no enzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivos sobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosis después de administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutation, a varios metabolitos de Fase II.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP 2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una fracción inferior de la dosis. Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el citocromo CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 días después de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%. El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en la orina (74%). Después de la inhalación del polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de la dosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces. El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina, indicando la existencia de una secreción a la orina. Después de una inhalación una vez al día por pacientes con EPOC en tratamiento crónico, se alcanzó el estado de equilibrio farmacocinético al cabo de 2-3 semanas, sin que se produjera una acumulación posterior.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en el intervalo terapéutico, tanto después de la administración intravenosa como de la inhalación del polvo seco.

  • Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretados predominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramiento renal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/min en pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una disminución de la función renal. La excreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14% (voluntarios jóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad en pacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incremento en la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

Pacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreción predominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a unas concentraciones plasmáticas del fármaco aumentadas y a una reducción del aclaramiento renal del fármaco, tanto después de la infusión intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente las concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h después de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderada a grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unas concentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h ), lo que fue confirmado por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación del polvo seco.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ninguna influencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y por una fragmentación simple, no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

  • Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

3. Datos preclínicos sobre seguridad

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó una reducción del consumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de boca y nariz, reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca. Otros efectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron: irritación leve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición de rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos de proteínas y litiasis de la vejiga en ratas. Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal únicamente se pudieron demostrar en los niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro de tiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) y urogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con la exposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudios sobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el ser humano.

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