Test de FENO

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El óxido nítrico (NO) es una molécula gaseosa, considerada inicialmente como un componente deletéreo de los humos ambientales. Sin embargo, a finales de la década de los ochenta, fue identificado como un factor relajante derivado del endotelio, con una intensa actividad vasodilatadora, por lo que llegó a ser nombrado molécula del año en 1992.

Se trata de un gas abundante en el sistema cardiovascular y en el respiratorio. Por su carácter de radical libre gaseoso, difunde libremente desde su lugar de producción y no se almacena localmente. Parte del NO que no se degrada pasa a las vías aéreas y puede detectarse en el aire exhalado en humanos y otros animales.

Test de FENO (fracción de óxido nítrico exhalada)
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Sintesis de öxido Nítrico (NO)

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Fisiología

En las vías aéreas, se sintetiza NO tanto por diversas células residentes como por células inflamatorias. La oxidación de L-arginina por un grupo tres enzimas denominadas NO sintetasa, produce L-citrulina y NO. Este proceso resulta dependiente de oxígeno y de NADPH(Figura 1).

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Las isoformas de la NO sintetasa son el elemento clave para la síntesis de NO. Las tres isoformas, se clasifican en dos grandes grupos:

- Isoformas constitutivas: neural (nNOS o NOS1) y endotelial (eNOS o NOS3). En realidad, son producidas por otras células, además de las neuronas o el endotelio. Su principal característica es que su actividad resulta resistente al efecto de los corticoides.

- Isoforma inducible: iNOS o NOS2. A diferencia de las anteriores, es sensible al efecto de los corticoides.

De las isoformas constitutivas, la NOS1 se localiza en fibras no-adrenérgicas no-colinérgicas e interviene en la relajación del músculo liso bronquial. La NOS3 se produce en endotelio pulmonar, epitelio bronquial (donde regula la frecuencia del batido ciliar) y en el epitelio alveolar.

Las dos isoformas son enzimas dependientes de calcio/calmodulina, por lo que son activadas por el incremento del Ca2+ intracelular. En cualquier caso, contribuyen a la producción de menores cantidades de NO que la NOS inducible y su actividad no es afectada por los glucocorticosteroides.

La NOS inducible, es expresada en el aparato respiratorio, por células endoteliales y epiteliales, fibras de músculo liso vascular o de las vías aéreas, fibroblastos, mastocitos y neutrófilos. Su mecanismo de acción resulta independiente del calcio/calmodulina y es inducido por múltiples factores, entre los que se encuentran oxidantes, antígenos microbianos, estímulos proinflamatorios (TNF-alfa, gamma-interferón, IL-1b, alergenos o polulantes ambientales) y otras proteínas (calicreina, trifosfatos, actina 4). Su producción resulta dependiente de la activación de la tirosin-quinasa, que puede ser bloqueada por los glucocorticoides, por lo que resulta sensible a estos fármacos.

La acción más destacada del óxido nítrico es la relajación del músculo liso. Para ello, el NO activa la guanilciclasa soluble (sGC) para que forme cGMP a partir de cGTP. La cGMP activa una quinasa dependiente de cGMP, que produce fosforilización proteica y disminuye los niveles de calcio en el citosol. Esto da lugar a la defosforilzación de las cadenas ligeras de miosina y origina relajación del músculo liso.

Un segundo mecanismo de acción del NO es la nitrosilación. Resulta independiente de la guanil-ciclasa y es debida a la sustitución de residuos de cisteina en las enzimas diana, originando nitrosotioles. Los S-nitrosotioles suponen una fuente de almacenamiento de NO bioactivo, que resulta resistente al estrés oxidativo, por lo que suponen un buffer para el flujo continuo de NO en los sistemas biológicos.

Por último, el NO también puede originar la producción especies reactivas oxidantes. A elevadas concentraciones, el NO reacciona con el superóxido (O2-) y forma peroxinitrito (ONOO-), un potente antioxidante que favorece la peroxidación lipídica y puede dañar al DNA. Como especie reactiva oxidante, elevadas concentraciones de NO también puede favorecer la citostasis y la proliferación/migración celular.

Determinación

Por todo lo anterior, en las últimas décadas, la determinación del óxido nítrico exhalado ha generado un considerable interés. Se han publicado diversas normativas sobre el procedimiento, aunque la más vigente en la actualidad es el documento conjunto ERS/ATS publicado en 2005.

Antes de proceder a su determinación, es conveniente tener presentes algunas consideraciones generales. El NO contenido en el aire exhalado se suele determinar como fracción exhalada de óxido nítrico (FENO), en partes por billón (ppb), y puede verse afectado por la concentración ambiental de NO. En determinadas situaciones, los niveles ambientales de NO son tan elevados que requieren procedimientos específicos para evitar la contaminación de la muestra biológica con el NO ambiental.

Durante la realización de las maniobras para medir la FENO, se deben evitar las apneas en inspiración máxima. Los periodos de apnea originan una acumulación de NO en la cavidad nasal, en las vías aéreas inferiores y en la orofaringe. También se precisa evitar la contaminación nasal, puesto que la producción de NO en las fosas nasales resulta muy superior a la de las vías aéreas.

Por último, también es necesario considerar que la FENO mantiene una dependencia con el flujo espiratorio. Es una característica de los procesos basados en la difusión que regulan el paso de NO desde la pared de las vías aéreas a la luz. Cuando el flujo espiratorio es muy elevado, se minimiza el tiempo de tránsito del gas alveolar por las vías aéreas, disminuye el NO transferido y, en consecuencia, la FENO es menor.

También es necesario tener presentes algunos factores que influyen en la FENO. En las infecciones respiratorias, se suelen detectar valores elevados de FENO, salvo en el caso de la infección por VIH, en la que se produce menos NO. La ingesta de lechuga y espinacas también elevan el NO, por su alto contenido en NO2, aunque su efecto máximo suele alcanzarse a las dos horas.

Por el contrario, la cafeína, el alcohol o el tabaco, disminuyen los niveles de FENO. Sin embargo, el tabaquismo activo no llega a normalizar los niveles de FENO en pacientes asmáticos. Existen diversos tipos de equipos para determinar la FENO. Además de los analizadores convencionales, se han generado dispositivos portátiles, que pueden ser útiles en ciertas circunstancias (Figura 2).

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En general, la determinación del óxido nítrico exhalado se realiza por el método de la quimioluminiscencia. Consiste en la detección fotométrica de la reacción entre el NO y el ozono estando ambos en fase gaseosa. La luz generada por la reacción pasa a través de un fotomultiplicador y es analizada por los sistemas electrónicos asociados. La determinación de la FENO requiere una maniobra inspiratoria hasta capacidad pulmonar total de gas libre de NO, seguida por una espiración sostenida y prolongada. Los equipos intercalan una resistencia espiratoria de 5 cmH2O, que origina la elevación del velo del paladar e impide la contaminación nasal. Por convenio, se ha acordado que el flujo espiratorio debe ser de 50 ml/seg, lo que puede facilitarse mediante dispositivos visuales de verificación por parte del paciente. Se requiere que el registro de la FENO muestre una meseta de al menos 6 segundos y se determina el valor promedio de los 3 primeros segundos, siempre y cuando su diferencia resulte menor del 10%. El cumplimiento de los criterios de reproducibilidad exige la obtención de 2-3 maniobras que no difieran en más de un 10%. El resultado final expresado corresponde a la media de las medidas realizadas. Con respecto a la interpretación del valor de FENO obtenido, debe destacarse que existe cierto grado de dispersión en las ecuaciones de referencia. En cualquier caso, la mayoría de ellas coinciden en que el límite superior de la normalidad puede estar en torno a 30 ppb.

Aplicación clínica

Como ya se ha comentado, los niveles de FENO se alteran por el consumo de glucocorticosteroides y pueden resultar dependientes de la función pulmonar de un sujeto. En cualquier caso, su importancia en el asma viene dada porque uno de sus principales determinantes es el grado de inflamación eosinofílica.

En diversos estudios, se ha comprobado que la FENO de pacientes con asma se relaciona con los eosinófilos en esputo o con el porcentaje de eosinófilos en el lavado broncoalveolar.

Por todo ello, el campo de aplicación de la FENO en el asma es muy amplio, con posibilidades crecientes en los próximos años. En cualquier caso, la mayor evidencia actual confirma su utilidad para el diagnóstico de la enfermedad y no tanto para monitorizar el tratamiento.

Smith et al, estudiaron a 47 pacientes con síntomas sugestivos de asma, confirmándose la misma en 17 de ellos. Comparan la rentabilidad diagnóstica de la FENO con la variabilidad del flujo espiratorio pico, la respuesta del flujo espiratorio pico a los glucocorticoides, la espirometría (FEV1 y FEV1/FVC), la respuesta del FEV1 a los glucocorticoides y la determinación de eosinófilos en esputo.

Al igual que en otros estudios, la FENO mostraba una elevada rentabilidad diagnóstica, con una sensibilidad del 88% y una especificidad del 79%. El área bajo la curva ROC de la FENO es mayor a la de cualquiera de los otros procedimientos, resultando significativamente mejor para identificar asma que la variación del flujo espiratorio pico, el cociente FEV1/FVC o la respuesta a los esteroides. Además, en este estudio se comprobó que la combinación de una FENO >33 ppb y FEV1 < 80% de su valor predicho, alcanza una sensibilidad del 94% y una especificidad del 93% para el diagnóstico de asma.

Diversos estudios muestran que la FENO también puede ser útil para predecir la respuesta a los glucocorticoides en pacientes con asma. Teniendo en cuenta que la producción de óxido nítrico por la estimulación de la NOS inducible resulta sensible al efecto de los glucocorticoides, la FENO permite verificar el cumplimiento del tratamiento esteroideo. Con independencia de los valores basales de los enfermos, la FENO muestra una relación inversa con la dosis de glucocorticoides inhalados administrada.

En los últimos años, se han generado resultados dispares en cuanto a la utilidad de la FENO como instrumento de monitorización del tratamiento en pacientes con asma. Aunque algunos estudios más prelimares, parecían ser más favorables, la evidencia más reciente no confirma su utilidad en esta indicación precisa.

En un reciente ensayo clínico, se aleatorizaron 546 jóvenes con asma, siendo tratados unos según las guías del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) y otros a partir de un algoritmo basado en la FENO. Después de 46 semanas de seguimiento, no se detectaron diferencias significativas entre los dos grupos del estudio en síntomas, función pulmonar o exacerbaciones de asma. Sin embargo, los pacientes controlados según el algoritmo de la FENO recibían mayores dosis de glucocorticosteroides inhalados. Por todo ello, parece que la determinación de la FENO podría tener un mayor papel en el diagnóstico del asma que en su control posterior.

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