Pirfenidona

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Pirfenidona (Fig. 1) es una molécula disponible por vía oral como medicamento, análogo de la piridona, (5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one) descubierta por Solomon Margolin (1920-2008) con propiedades antiinflamatorias que ha demostrado tener efecto antifibrótico en modelos de fibrosis pulmonar en animales (infección en pulmón canino), daño pulmonar por bleomicina en hámster, y en procesos fibróticos en riñón, hígado y corazón en diversos modelos animales. Además ha demostrado beneficio en nefropatía diabética en un estudio.

Pirfenidona
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Figura pirfenidona.png
Molécula de Pirfenidona, 5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one.
CIE-10 L516.3
CIE-9 501
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MedlinePlus a615008

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PIRFENIDONA

Actualmente el medicamento se ha desarrollado por InterMune para la indicación de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) un proceso fibrótico pulmonar de causas desconocida que se caracteriza por daño pulmonar progresivo y al final fatal para el paciente.

Este medicamento se comercializa en Japón con el nombre de Pirespa, por la farmacéutica Shionogi & Co, desde el 2008; mientras que en la India se permitió su venta en octubre de 2010, comercializándola Cipla con la denominación de Pirfenex. El 3 de marzo de 2011, la Comisión Europea autorizó su comercialización, con el nombre de Esbriet, en los 27 estados de la Unión. Por su parte, en Estados Unidos, el medicamento ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la FPI el 15 de octubre de 2014.

Se comercializa en forma de cápsulas con un contenido de 267 mg de pirfenidona y una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas al día durante un período de 14 días de la forma siguiente:

• Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día)

• Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día)

• A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2.403 mg/día)

La dosis diaria recomendada de Esbriet para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, o un total de 2.403 mg/día. En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día


Efectos moleculares de pirfenidona

Pirfenidona modula la expresión de factores profibróticos celulares y citoquinas proinflamatorias y disminuye los radicales libres.

En modelos animales se han demostrado la disminución de TNFα y el aumento de IL 10, ambos involucrados en la fibrogénesis.

En modelos de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina cuando se compara con prednisolona el efecto antiinflamatorio es similar pero sólo pirfenidona consigue disminuir la fibrosis por TGFβ1 y mantiene los niveles de IFN-γ que es una molécula antifibrótica.

El mayor efecto antifibrótico de pirfenidona es debido a la supresión de TGFβ que es una de las citoquinas más estudiadas en el pulmón donde se produce en macrófagos alveolares, neutrófilos, células epiteliales activadas, fibroblastos y miofibroblastos.

Estas células epiteliales activadas están en el origen de la fibrosis pulmonar pero se desconoce el suceso inicial que desencadena el proceso de activación. TGFβ además incluye la expresión de otras citoquinas proinflamatorias y fibrogenéticas como TNFα, IL-1β, e IL-13.

El efecto antifibrótico de pirfenidona es mediado en parte por la reducción de estrés oxidativo, inhibiendo la oxidación dependiente de NADPH.

Pirfenidona por tanto tiene una actividad multifuncional sobre los mecanismos moleculares que conducen a la fibrosis pulmonar.

Eficacia clínica de pirfenidona

El desarrollo clínico de pirfenidona se ha realizado en el campo de la fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad considerada rara y sin otro tratamiento establecido, en la que se han probado múltiples inhibidores de citoquinas, antioxidantes como la N-acetilcisteína, corticoterapia y asociación de corticoterapia, inmunosupresores como la azatioprina y N-acetilcisteína (que se llamó triple terapia).

De momento solo pirfenidona tiene la indicación de tratamiento de la FPI en la Unión Europea, aunque se utilizan a veces tratamientos de prueba con corticoterapia (notablemente cuando hay dudas diagnosticas sobre el origen de la fibrosis como parte de una enfermedad del tejido conectivo o asociada a ella) y N –acetilcisteína que todavía no ha demostrado eficacia.

Con la triple terapia se ha comprobado que produce mayor mortalidad y no aporta ventajas en cuanto a eficacia ni evolución de la enfermedad. En este momento hay ensayos prometedores con otros medicamentos como son los inhibidores de al tirosina-quinasa.

PROGRAMA DE ESTUDIOS CON PIRFENIDONA

Estudios doble ciego en Japón

El primer estudio fase II (SP2) comparaba pirfenidona a dosis de 1800 mg/ día con placebo en 109 pacientes y se interrumpió por motivos éticos al tener un mayor número de exacerbaciones de la enfermedad el grupo asignado a placebo. No hubo diferencias en cuanto a la pulsioximetría en ejercicio pero si retardo en el deterioro de la FVC (capacidad vital forzada) en el grupo con tratamiento activo.

El estudio Fase III (SP3) con pirfenidona incluyó 275 pacientes con dosis de 1800 mg, 1200 mg y placebo aleatorizados 2-1-2 durante 52 semanas.

Se demostró que pirfenidona retrasaba la disminución de FVC. Con placebo era de 160 ml, 90 ml en la dosis de 1800 mg y 80 ml en la de 1200 mg. También aumentaba significativamente la supervivencia definida como disminución mayor o igual al 10% de FVC o fallecimiento.

También se estudió el subgrupo de pacientes respondedores a pirfenidona concluyendo que el tener un inicio precoz del tratamiento con FVC > del 70% y un descenso de menos del 5% en los tres primeros meses eran predictores de buena evolución clínica.

Estudios Capacity

Figura 2.jpg

El programa de estudios realizado por InterMune llamado Capacity incluye los ensayos clínicos CAPACITY 004, con tres ramas de tratamiento (2403 mg, 1197 mg y placebo randomizados 2-1-2). En este trabajo la disminución de FVC fue favorable a pirfenidona 2403 mg y dependiente de la dosis.

El número de pacientes con disminución de FVC en al menos el 10% fue de un 20% en pirfenidona y de un 35% en el grupo placebo.

Hubo así mismo una disminución del 36% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo con Pirfenidona (Fig. 2).

Figura 3.jpg


El estudio Capacity 006 incluyo 344 enfermos asignados 1-1 a pirfenidona 2403 mg y placebo.

El resultado fue no significativo en la semana 72 por un comportamiento anómalo del grupo placebo, diferente del conocido en otros estudios: Paradójicamente hasta la semana 48 el tratamiento fue favorable a pirfenidona.

El descenso de al menos el 10% de la FVC fue similar en ambos grupos (Fig. 3).

Con fines de registro ante las autoridades y ante la poco razonable evolución del grupo placebo en el estudio Capacity 006 se realizó un análisis conjunto de los resultados de los estudios 004 y 006 que mostró consistencia con los resultados del estudio 004 aún con el aumento del número de pacientes.

Figura 4.jpg




Se confirmó el aumento de la supervivencia sin deterioro ni fallecimiento y retraso en la progresión de la enfermedad en el grupo tratado con pirfenidona 2403 mg (Fig. 4).

El 21% de los pacientes en el grupo de pirfenidona tuvieron descenso de FVC de al menos el 10% y para placebo fue del 31%.






Estudio de extensión de los estudios Capacity (RECAP)

El estudio RECAP mantuvo en seguimiento a los pacientes en tratamiento con pirfenidona del programa de ensayos Capacity y se permitió a los enfermos asignados al grupo placebo incorporarse al tratamiento activo en abierto.

Se han publicado los resultados del seguimiento de los pacientes tratados en los ensayos que cumplían los mismos criterios de ingreso en los estudios iníciales al momento de inclusión en el programa RECAP, añadiendo tratamiento con pirfenidona a los del grupo placebo.

El objetivo era el análisis de la diferencia respecto de los grupos en doble ciego y la evolución previa del grupo placebo (ellos mismos en la fase anterior del estudio).

Para ello se incluyeron 178 pacientes de los cuales tuvieron un descenso de al menos el 10% de la FVC un 16,3% similar a los resultados de la cohorte con pirfenidona 2403 mg de los estudios Capacity (16,8%, n: 345) y sustancialmente diferente del grupo placebo (24,8%, n: 347).


Estudio ASCEND

En este estudio de fase III se incluyeron 555 pacientes con dos brazos de tratamiento, con pirfenidona 2403 mg y con placebo, seguidos durante un año.

La elegibilidad de los participantes y el análisis de se hicieron de forma centralizada para asegurar criterios de uniformidad en diagnóstico y valoración a lo largo del ensayo.

Los resultados mostraron una diferencia del 47,9% a favor del tratamiento activo en la reducción de al menos el 10% de la FVC. (Figs. 5 y 6).

Figura 5.jpg
Figura 6.jpg


No se encontraron diferencias en la escala de disnea pero si en el test de marcha de 6 minutos favorable a pirfenidona. La mortalidad fue similar en ambos grupos pero si se agrupan los datos de los estudios de fase III

Metaanálisis Cochrane

El meta análisis realizado por la Fundación Cochrane en los estudios en fase III realizados hasta entonces (el estudio realizado en Japón y los estudios Capacity 006 y Capacity 004) mostró eficacia de pirfenidona.

El índice de eficacia utilizado fue el descenso en la FVC de al menos el 10% respecto del valor inicial.

Pese a la falta de significación estadística del Capacity 006 el global demostró la ventaja de pirfenidona.

SEGURIDAD DE PIRFENIDONA

Según los resultados de los estudios clínicos y seguimiento postcomercialización siguiendo la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la frecuencia los efectos adversos descritos en la ficha técnica son:

Muy frecuentes: Dispepsia, náuseas, diarrea, reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, cansancio.

Frecuentes: Infección de las vías respiratorias altas; infección de las vías urinarias, pérdida de peso; anorexia; pérdida de apetito, insomnio, mareo, dolor de cabeza, somnolencia, disgeusia, sofocos, disnea, tos, tos productiva, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, distensión abdominal, molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte alta del abdomen, malestar de estómago, gastritis, estreñimiento, flatulencia, elevación de ALT, elevación de AST, elevación de gamma glutamil transferasa, prurito, eritema, sequedad de piel, erupción eritematosa, erupción macular, erupción prurítica, mialgia, artralgia, astenia, dolor torácico no cardiaco, quemaduras solares.

Poco frecuentes: Angioedema

Raro: Agranulocitosis, elevación de la bilirrubina sérica total en combinación con elevaciones de la ALT y AST.

Se debe en cuenta que los datos sobre reacciones adversas se actualizan en la ficha técnica periódicamente con los resultados de nuevos estudios clínicos y los obtenidos de los programas de farmacovigilancia post comercialización.

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