Oncogenes

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Oncogenes
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Ciclo celular alterado en el cáncer. Se deben dar al menos dos mutaciones que confieren a la célula cancerosa el poder de eludir la regulación del ciclo celular y dividirse de forma incontrolada.

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Conceptos básicos previos

- Célula: unidad organizativa más pequeña e indivisible que existe, que en las condiciones adecuadas es capaz de desarrollar todos los procesos que caracterizan a un organismo vivo, tales como el crecimiento, la reproducción y la muerte.

- Gen: secuencia ordenada de nucleótidos en la molécula de ADN o ARN, que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con una función celular específica. El gen es la unidad de almacenamiento de información genética dispuesta en un lugar definido del cromosoma (locus) y unidad de la herencia, pues es la forma de pasar la información a la descendencia.

- Proteínas: también denominadas polipéptidos, son compuestos orgánicos formados por aminoácidos dispuestos en una cadena lineal, cuya secuencia de es definida por el código genético. La disposición en cadena de aminoácidos determina la estructura primaria de la proteína y el pliegamiento y procesado de la misma lleva a las estructuras terciaria y cuaternaria, de mayor complejidad y que son la forma activa de la proteína.

- Transcripción: es el paso de ADN a ARN-mensajero (ARNm) y está regulado y facilitado por diferentes enzimas y proteínas.

- Traducción: es el paso de ARN a proteína. Cada triplete de ADN/ARNm va a codificar para un aminoácido o secuencia de terminación de lectura del ADN.

- SCC: Carcinoma de células pequeñas de pulmón.

- NSCLC: Carcinoma no microcítico de pulmón.

Introducción

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El ser humano como organismo vivo pluricelular (conjunto de células que forman los diferentes tejidos, aparatos y sistemas), tiene que tener unas <<normas de convivencia>>, unos mecanismos de comunicación intra e intercelulares y una señalización que regule la expresión del material genético. Estos son mediadores celulares, hormonas, proteínas, factores de diferenciación o de crecimiento. Así el ADN que se encuentra en el núcleo, compactado y unido a proteínas (histonas), debe de pasar a ARNmensajero (transcripción) y este a su vez pasará a proteínas (traducción) para poder ejecutar una función específica.

El ciclo celular normal comprende las diferentes fases (G1 – S – G2 y M) por las que pasa una célula, desde su crecimiento hasta dar lugar a dos células hijas. A su vez las tres primeras etapas o interfase, comprenden el periodo entre dos divisiones celulares y ocupa el 90% de la duración del ciclo celular.

- G1 es la primera fase, comprendida entre M y S, durante la que crece la célula y se sintetizan proteínas y ARN.

- S representa la síntesis de material genético, es decir, en la que se realiza una copia, en el núcleo de la célula.

- G2 en la que continúa la síntesis de ARN y proteínas, ya con el marterial genético duplicado.

- M o de reparto de material genético y división de una en dos celulas.

Los genes que “regulan el ciclo celular” son de tres tipos:

a. Codifican proteínas estructurales necesarias para el ciclo (Ejemplo enzimas)

b. Codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: Protooncogenes. Hacen que la célula entre en el ciclo celular. Son las ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Si se activan mucho pueden provocar la pérdida del control de la división y originar un cáncer.

c. Codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: genes supresores de tumores. Se ocupan de finalizar la división celular y su alteración a la baja puede resultar también con un cáncer.

Oncogénesis

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El proceso que arriba se describe es el normal, pero estas normas se rompen cuando en una célula hay una suma de mutaciones, propiciadas por agentes externos como el tabaco, radiaciones, virus, etc… que inclinan la balanza hacia la división incontrolada.

Podríamos decir que el cáncer es la máxima expresión del egoísmo de una célula, que quiere dividirse y hacerse inmortal sin tener en cuenta que puede llegar a comprometer y terminar con la vida del que lo sufre.

El número de mutaciones debe ser de al menos dos para producir un cáncer.



Oncogenes en el Cáncer de pulmón

KRAS

(v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)este gen codifica una proteína G con un papel crítico en el control de las vías de traducción de señales de proliferación celular, la diferenciación y la supervivencia. Las mutaciones de este gen se ha observado entre el 25-40% de los adenocarcinomas pulmonares, es más frecuente en países occidentales que en Asia. En pacientes con adenocarcinoma que no han fumado nunca se encuentra entre el 0-15% de los casos y es muy rara en el carcinoma epidemoide o el SCC. Por ello es una buena diana en para adenocarcinomas de pacientes fumadores, pero los estudios actuales son discordantes.

EGRF

(epidermal growth factor receptor), se trata de una proteína transmembrana, con una porción extra y otra intracelular, a la que se asocia una tirosin kinasa. La unión a su ligando lleva a dimerización del receptor y activación de la tirosín kinasa, lo que implica una activación de diferentes cascadas de regulación a favor de la proliferación celular, supervivencia, diferenciación, neovascularización, invasión y metástasis. Esta mutación se ha encontrado en el 10-15% de pacientes no seleccionados occidentales y entre el 30-40% de poblaciones asiáticas. Estas diferencias se pueden deber a diferencias reales entre las poblaciones o a la diferente sensibilidad de las técnicas de diagnóstico utilizadas en los diferentes estudios. Casi todas las mutaciones de este gen producen adenocarcinoma, más raramente un epidermoide. Es más frecuente, aunque no exclusivo, en mujeres, jóvenes y nunca fumadoras. Hay algunas mutaciones de este gen que llevan a la resistencia terapéutica a los inhibidores de la tirosin kinasa.

BRAF

Codifica una proteína que participa en la cascada de activación de KRAS y al igual que ésta pertenece a la vía de activación del EGFR. Aparece en el 3% de NSCLC, casi siempre en adenocacinomas. Hay fármacos que utilizan esta diana en uso clínico para el melanoma, que podrían tener su papel en el cáncer de pulmón.

MEK 1

Es una serin-teonin kinasa, que participa en la activación RAS. Es una mutación rara, que se ha asociado a oncogénesis in vitro.

HER2

(Human epidermal growth factor receptor 2). Su activación lleva a varias vías de activación, como PI3K, MAPK y JAK/STAT. En el NSCLC aparece como sobreexpresión en el 20%, como amplificación en el 2% y entre 1.6-4% como mutación. Su alteración aparece sobre todo en adenocarcinomas y se asocia con el género femenino, origen asiático y no fumadores, lo que coincide con el perfil clínico de los tumores con mutación del EGFR.

ALK

Los reordenamientos del receptor de la tirosin kinasa ALK, llevan a la proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. Se ha identificado hasta en el 4% de NSCLC. Suele asociarse a adeconocarcinomas de pacientes jóvenes no fumadores. Puede asociarse a la mutación de EGFR lo que proporciona resistencia a inhibidores de tirosin kinasas.

MET

Receptor del crecimiento de hepatocitos. Es un receptor de kinasa, que una vez unido a su ligando activa la misma e inicia la señalización a través de la vía RAS/RAF/MEK/MAPK/PI3K/AKT. Aparece entre 1-21% de pacientes con NSCLC. Puede ser más común en el epidermoide que en el adenocarcinoma. La ampliación de este gen puede conferir resistencia al inhibidor de la tirosin kinasa/EGFR, por lo que bloquear el MET podría superar dicha resistencia.

FGFR1

Es un receptor de membrana que regula la proliferación celular, cuya amplificación aparece sobre el 20% de SCC, mientras que es infrecuente en los adecocarcinomas.

Genes supresores de tumores en el Cáncer de pulmón

Son reguladores negativos cruciales del crecimiento celular normal. La pérdida de la función del gen supresor de tumoral es fundamental en la carcinogénesis y requiere la inactivación de los dos alelos de los genes (hipótesis de Knudson).

TP53

Este gen codifica una proteína nuclear que identifica y se une a las regiones de ADN dañado, haciendo de factor de trasncripción que controla la expresión de múltiples genes. En condiciones normales detiene el ciclo celular, mediante ciclinas que inhiben la tirosin kinasa, para permitir reparar el ADN o que se produzca la apoptosis. La inactivación del TP53 aparece hasta en el 90% del SCC y hasta en el 65% del NSCLC, en este último se asocia a la historia de tabaquismo activo o pasivo y es un factor de mal pronóstico. Es la alteración genética más frecuentemente asociada al cáncer de pulmón. Se asocia a resitencia al tratamiento y puede ocurrir en asociación con mutaciones EGFR y KRAS.

Serintreonina Kinasa 11 (STK11)

Es un inhibidor de mTOR y regula el ciclo celular, remodela la cromatina, la polaridad celular y el metabolismo celular. Se puede ver inhibida entre el 11-30% de los adenocarcinomas, siendo la tercera aberración genética en frecuencia. Se asocia al sexo masculino y al tabaquismo.

Vía p16INK4a-ciclina D1-CDK4-RB

Regula el paso de G1 a S en el ciclo celular. RB1 se inactiva hasta en el 90% de los SCC, pero sólo en el 10-15% de los NSCLC. p16INK4a se inactiva en el 80% del NSCLC y en el 72% del SCC. Además existe una sobreexpresión de la ciclina D1 en el 40% del NSCLC.

PTEN

Codifica una proteína que inhibe la via PI3K/AKT/mTOR. Su inactivación lleva a la activación de esta vía sin necesidad de ligando. Aparece en el 5% de NSCLC, 10.2% de epidermoide, 1.7% de adenocarcinoma y se asocia al tabaquismo. La reducción de esta proteína llega a aparecer en un tercio de NSCLC.

Qué pacientes son candidatos a detectar Oncogenes

Presente. Ya existen recomendaciones dadas por la ATS en la que se recomienda solicitar EGFR y ALK TK inh en todos los adenocarcinomas avanzados, independientemente del sexo, raza, historia de tabaquismo u otro factor de riesgo.

El cambio de la historia natural del cáncer: la esperanza futura. Todo este estudio de la patogénesis del cáncer no solo tiene un interés científico, sino la gran esperanza de poder llegar a tener tratamientos dirigidos y eficaces que consigan romper con la historia natural del cáncer. Actualmente hay muchos estudios en el campo de la genética, proteómica y metabolómica, que seguro van a revolucionar el diagnóstico y manejo del Carcinoma pulmonar.

Bibliografía

  • Cooper W.A, Lam D.C.L, O’Toole S.A et Minna J. Molecular biology of lung cancer. J Thorac Dis 2013;5(S5):S479-S490. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.03
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