LAMAs (antagonistas de los receptores muscarínicos de acción prolongada)

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Los fármacos antagonistas muscarínicos son sustancias que inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinérgicos muscarínicos, tanto en células que normalmente reciben inervación colinérgica como en las que no la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores.

LAMAs (antagonistas de los receptores muscarínicos de acción prolongada)
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Introducción

Por esta razón, comúnmente reciben el nombre de fármacos antimuscarínicos. A dosis muy elevadas pueden llegar a bloquear también receptores nicotínicos. Incluso, algunos análogos que poseen un amonio cuaternario pueden incrementar su afinidad por los receptores nicotínicos y bloquearlos a concentraciones próximas a las que bloquean los receptores muscarínicos.

Por último, existen fármacos que bloquean otros tipos de receptores (p. ej., histamínicos, dopaminérgicos o serotoninérgicos) y también pueden bloquear receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos localizados en los diversos territorios muestran diferente sensibilidad a la acción bloqueante de un inhibidor. Tomando como prototipo a la atropina, que muestra similar afinidad por todos los subtipos de receptores muscarínicos, el orden de sensibilidad decreciente de los órganos en un animal entero es: glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas; músculo liso vascular y sistema de excitoconducción del corazón; tubo digestivo y tracto urinario, y glándulas de secreción.

El sistema nervioso parasimpático desempeña un papel esencial en la regulación del tono bronquial, ya que la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie humana es de tipo parasimpático. La estimulación del nervio vago produce la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas, que activa los receptores muscarínicos del músculo liso y de las glándulas produciendo broncoconstricción y secreción de moco.

Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten del núcleo motor del nevio vago en el sistema nervioso central y discurren a través del nervio vago hasta los ganglios nerviosos periféricos localizados en las paredes de las vías aéreas inferiores, desde estos ganglios, donde se produce la sinapsis neuronal surgen fibras posgaglionares cortas, que inervarán los diferentes tejidos diana, como la musculatura lisa o las glándulas submucosas, la estimulación del nervio vago provoca la liberacion de acetilcolina de las fibras posganglionares. La inervación colinergica es mayor en las grandes vías que en las periféricas, en humanos se han encontrado receptores muscarínicos tanto en vías grandes y pequeñas.

En condiciones normales existe una baja actividad tónica basal de la musculatura bronquial que depende del tono colinérgico. La actividad parasimpática aumenta a través de reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se desencadenan por la estimulación de las terminaciones sensoriales próximas a las células epiteliales. La broncoconstricción producida por estimulación vagal cumple una función fisiológica ya que el aumento del tono de las vías aéreas ayuda a prevenir el colapso de aquellas vías aéreas que no tienen cartílago y mejora el tono de las vías cartilaginosas. Aunque la broncoconstricción produce obstrucción de la vía aérea es necesario un pequeño aumento del tono del músculo para mantener las vías aéreas permeables, especialmente para evitar que se colapsen durante la espiración, un tono vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte de la obstrucción de la vía aérea.

Definición LAMAs

Los antagonistas de los receptores muscarínicos de larga duración (LAMAs), son fundamentales para el tratamiento sintomático de la EPOC bloquean los efectos de la acetilcolina en los receptores muscarínicos para revertir la obstrucción de la vía aérea. El tono colinérgico se considera el principal componente reversible de la broncoconstricción en EPOC. Se recomiendan como una de las primeras opciones de tratamiento para pacientes con EPOC moderado a muy severa.

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Se han identificado Cinco subtipos de receptores muscarínicos distintos en todo el cuerpo (M1a M5), y cada subtipo media las funciones fisiológicas distintas. Tres de estos subtipos (M1, M2, y M3) se han identificado en el músculo liso de las vías respiratorias.

Cuando la acetilcolina se une a los receptores M1 en los ganglios nerviosos estimula la liberación de acetilcolina de las terminaciones post-ganglionares que a su vez se unirá a los receptores M3 del músculo liso de la vía aérea y las glándulas submucosas, provocando broncoconstricción e incremento de la secreción bronquial. A nivel ganglionar sin embargo, la acetilcolina también se une a los receptores M2, lo cual provoca una disminución de la producción de acetilcolina.

Desde el punto de vista terapéutico sin embargo, es interesante resaltar que todos los receptores colinérgicos son expresados en la casi totalidad de las células del pulmón (incluyendo vía aérea, músculo liso vascular y células endoteliales). En los humanos, los receptores M1 se expresan especialmente en las vías aéreas periféricas y en las paredes alveolares, mientras que los M2 y M3 se hallan más bien en las vías aéreas de mayor calibre.

El bloqueo de los receptores M1 y M3 reduce o revierte la broncoconstricción, pero el bloqueo de los receptores M2 atenúa la disminución de la producción de acetilcolina (es decir, favorece su liberación), disminuyendo así el efecto broncodilatador del antagonista muscarínico. El anticolinérgico ideal es pues el que tiene una alta afinidad para los receptores M1 y M3 y baja para los M2.

Como los receptores muscarínicos no se limitan a las vías respiratorias, anticolinérgicos tienen el potencial de producir efectos fisiológicos sistémicos no deseados. Por ejemplo, los receptores M2 también se encuentran en el tejido cardíaco donde juegan un papel prominente en la función cardíaca. Por tanto, este subtipo de receptor puede ser responsable de algunos de los eventos adversos cardiacos, asociados con el tratamiento anticolinérgico no selectivo o M2-selectivo.

Por lo tanto, un antagonista muscarínico con actividad selectiva para el receptor M3 sería ideal para proporcionar una broncodilatación eficaz y alivio de los síntomas con un perfil de seguridad favorable.

Mecanismo de acción de los fármacos anticolinérgicos

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Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los receptores de la musculatura lisa del árbol bronquial produciendo broncodilatación.

La eficacia broncodilatadora dependerá del grado en que el reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo que presenta cada paciente, por lo que son especialmente útiles en la EPOC. La actividad anticolinérgica se manifiesta con independencia de cuál sea la causa de aumento del tono vagal. Se ha propuesto un potencial efecto inhibitorio de algunos mediadores inflamatorios en estudios in vitro, pero se desconoce su relevancia en la práctica clínica. A diferencia de lo que sucede en el asma, en que la obstrucción de la vía aérea se debe a múltiples factores, la inhibición del tono muscular de la vía aérea puede ser el principal, si no el único, medio farmacológico de aumentar el flujo aéreo en pacientes con EPOC. También hay evidencia de un tono colinérgico aumentado en la vía aérea de los pacientes con EPOC. Este tono puede abolirse con los anticolinérgicos y, dado que la resistencia depende de la cuarta potencia del radio, puede tener un impacto clínicamente importante en estos pacientes. Por ello los anticolinérgicos pueden producir una broncodilatación igual o superior a la de los agonistas β 2 en pacientes con EPOC. Por otro lado, tienen un efecto favorable adicional bloqueando la hipersecreción mucosa.

De este modo, los anticolinérgicos en la EPOC pueden producir un efecto clínico favorable a través de diversos mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, reducción de la hipersecreción mucosa y protección de la vía aérea frente a estímulos broncoconstrictores. Paralelamente, la eficacia terapéutica no se valora sólo a partir del incremento de los valores del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), sino mediante la inclusión de otros parámetros, como la mejoría de los síntomas, de las actividades de la vida cotidiana y de la capacidad de ejercicio, además de la reducción de las exacerbaciones.

Por último, la acetilcolina podría tener un papel importante en la remodelación del músculo liso in vivo, que se consideraba producido principalmente por factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación; este fenómeno sería inhibido por los LAMA, lo que se traduciría en un efecto preventivo de la hiperreactividad crónica y en la prevención del declinar de la función pulmonar en el asma alérgica.

Los LAMA que tenemos actualmente son el Bromuro de Tiotropio, el Bromuro de Glicopirronio y el Bromuro de Aclidinio.

Bromuro de Tiotropio

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Indicaciones clínicas

Está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Posología, forma de administración

La dosis recomendada es la inhalación del contenido de una cápsula de 18 mcg de Tiotropio (TI), mediante dispositivo HandiHaler (inhalador de polvo seco), una vez al día y a la misma hora. Sólo debe inhalarse con este dispositivo. No debe superarse la dosis recomendada.

Contraindicaciones/Precauciones/Efectos Adversos

Está contraindicado en caso de hipersensibilidad al bromuro de tiotropio, atropina o derivados (ipratropio, oxitropio) así como a la lactosa (excipiente). Al ser un broncodilatador de mantenimiento, no debe utilizarse en tratamientos de rescate de los episodios agudos de broncoespasmo. Después de su administración pueden aparecer reacciones de hipersensibiladad inmediata. Al igual que con otros fármacos anticolinérgicos, debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. En casos de insuficiencia renal moderada a grave (Clcr<= 50 ml/min) debe usarse solamente si el beneficio esperado supera el riesgo, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. Tampoco se ha establecido su seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

En los estudios de TI frente a placebo, la sequedad de boca fue la reacción adversa que apareció con mayor frecuencia, la mayoría de los casos es leve y desaparece al continuar el tratamiento. Otros efectos adversos son sinusitis, faringitis, taquicardia, estreñimiento, retención urinaria, glaucoma.

Embarazo/lactancia

No se disponen de datos en embarazo o en periodos de lactancia por lo que no deben usarse a no ser que el beneficio supere el riesgo. Como medida de precaución, es preferible evitar su uso durante el embarazo. Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. Aunque los estudios en roedores muestran que la excreción del bromuro de tiotropio en la leche materna es en pequeña cantidad, no se recomienda su uso durante la lactancia. El bromuro de tiotropio es un compuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Mecanismo de acción

El TI es un antagonista competitivo y reversible de los receptores M1 y M3 del músculo liso bronquial, receptores que juegan un importante papel en la broncoconstricción y en la producción de moco. La lenta disociación de estos receptores le confiere una vida media larga (35 horas) y permite una dosificación única diaria

Bromuro de Glicopirronio

Indicaciones clínicas

El bromuro de glicopirronio se ha autorizado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Posología, forma de administración

La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez al día, utilizando el inhalador, preferiblemente a la misma hora cada día. Se debe indicar a los pacientes que no se administre más de una dosis al día Cada cápsula contiene 63 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 microgramos de glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene 55 microgramos de bromuro de glicopirronio equivalentes a 44 microgramos de glicopirronio.

Contraindicaciones/Precauciones

El bromuro de glicopirronio está contraindicado en hipersensibilidad al fármaco o a sus excipientes (contiene lactosa). Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

El bromuro de glicopirronio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria; con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Utilización en grupos especiales: El bromuro de glicopirronio puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad >75 años y en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En caso de insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren diálisis, únicamente podría utilizarse el glicopirronio si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. No se dispone de información sobre su utilización en pacientes con insuficiencia hepática, ni existen recomendaciones de uso específicas para menores de 18 años.

Embarazo/lactancia

No se dispone de datos de uso de bromuro de glicopirronio en mujeres embarazadas y se desconoce si se excreta en la leche materna.

Mecanismo de acción

El glicopirronio es un anticolinérgico de acción larga antagonista de los receptores muscarínicos (LAMA) con una selectividad superior para los receptores M3 que para los receptores M2. Actúa bloqueando la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las células del músculo liso de las vías respiratorias, produciendo la dilatación de estas últimas. La larga duración de la acción se puede atribuir parcialmente a las concentraciones sostenidas del principio activo en los pulmones

Bromuro de Aclidinio

Indicaciones clínicas

Se indica en el Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en adultos.

Posología, forma de administración

La dosis recomendada es una inhalación de 322 μg de aclidinio dos veces al día. Para lograr que se liberen 322 μg de aclidinio por la boquilla, es necesario que la dosis prevista tenga 400μg de bromuro de aclidinio. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse lo antes posible. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis, la dosis olvidada debe saltarse. No es necesario ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada, IR o IH.

Contraindicaciones/Precauciones

Está contraindicado en la hipersensibilidad a aclidinio, atropina o derivados (incluido ipratropio, oxitropio, tiotropio).

Pacientes con: infarto de miocardio en 6 meses previos, angina inestable, arritmia de nuevo diagnóstico en 3 meses previos u hospitalización en 12 meses previos debido a insuficiencia cardíaca (clase III y IV según New York Heart Association), hiperplasia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical o con glaucoma de ángulo estrecho; si aparece broncoespasmo paradójico interrumpir el tratamiento; no utilizar en episodios agudos de la enfermedad (tratamiento de rescate) ni en asma; puede producirse caries dental a largo plazo.

La aparición de cefalea o visión borrosa puede influir en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Embarazo/lactancia

No existen datos en mujeres embarazadas. Evaluar riesgo/beneficio

Se desconoce si el bromuro de aclidinio y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Dado que los estudios en animales han mostrado la excreción de pequeñas cantidades de bromuro de aclidinio y/o metabolitos en la leche, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con bromuro de aclidinio tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento prolongado con bromuro de acidinio para la madre.

Mecanismo de acción

El bromuro de aclidinio es un antagonista selectivo competitivo de los receptores muscarínicos (también denominados anticolinérgicos) con un tiempo de permanencia más prolongado en los receptores M3 que en los receptores M2. Los receptores M3 median en la contracción del músculo liso de las vías respiratorias.

El bromuro de aclidinio actúa localmente en los pulmones para antagonizar los receptores M3 en el músculo liso de las vías respiratorias e inducir broncodilatación.

Los estudios no clínicos in vitro e in vivo demostraron una inhibición rápida, dependiente de la dosis y de larga duración de la broncoconstricción inducida por la acetilcolina por parte del aclidinio. El bromuro de aclidinio se hidroliza con rapidez en el plasma, por lo que el grado de efectos adversos anticolinérgicos sistémicos es bajo.

Bibliografía

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