Estudio LANTERN

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Estudio LANTERN

INTRODUCCIÓN

El estudio LANTERN es un ensayo clínico randomizado del QVA149 (indacaterol-glicopirronio) frente a la combinación de salmeterol-fluticasona, en pacientes con EPOC realizado por NOVARTIS.

El QVA149 es un preparado que combina dosis fijas de dos broncodilatadores de acción prolongada, el indacaterol (un LABA) y el glicopirronio (un LAMA) para ser usado una vez al día, como terapia de mantenimiento en pacientes con EPOC. En el estudio ILLUMINATE, QVA149 fue superior en eficacia (broncodilatación) a la terapia combinada con LABA más CI (salmeterol más propionato de fluticasona [SF]) en los enfermos con EPOC moderada a grave, sin antecedentes de exacerbación en el año previo, además de prolongar el tiempo hasta la primera exacerbación, en una población en la cual el 19.8% de los pacientes tenían EPOC grave.

El objetivo de este estudio fue analizar la eficacia y la seguridad de indacaterol-glicopirronio (IG), respecto a SF, en pacientes en con EPOC moderada a grave y con antecedentes de una o ninguna EA-EPOC en el año previo.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación y grupos paralelos que se llevó a cabo entre 2012 y 2014 durante 26 semanas.

En un período inicial de 14 días se evaluaron las características de los enfermos, y aquellos que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con IG en dosis de 110/50 μg (respectivamente) una vez por día, o al tratamiento con SF en dosis de 50/500 μg (respectivamente) dos veces por día, junto a sus correspondientes placebos.

Participaron hombres y mujeres de 40 años o más, con EPOC moderada a grave (estadios II y III según los criterios GOLD de 2010). Todos los enfermos presentaban, al momento del estudio, dos o más puntos en el Medical Research Council modificado (mMRC, por sus siglas en inglés).

Se excluyeron los pacientes con más de una EA-EPOC que requirieron el uso de antibióticos o corticoides por vía oral o la hospitalización en el año previo al reclutamiento o durante la fase previa a éste.

Se realizaron espirometrías al inicio y en las semanas 6, 12, 18 y 26; en un subgrupo de pacientes, el estudio funcional respiratorio se efectuó con mayor frecuencia. El objetivo principal de valoración fue demostrar la ausencia de inferioridad de IG respecto a SF, en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) valle, en la semana 26.

En caso de cumplirse el criterio principal de valoración se determinaría la posible superioridad del IG. El principal criterio secundario de valoración fue la superioridad de IG, respecto del SF, en relación con el área bajo la curva estandarizada (ABC) entre las 0 y 4 horas posteriores a la dosis (ABC 0-4 horas) para el FEV1, tras 26 semanas de terapia. El FEV1 máximo, la capacidad vital forzada (FVC), los valores en el Transitional Dyspnea Index (TDI) tocal score y en el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) en las semanas 12 y 26 fueron otros criterios secundarios de valoración.

Los pacientes completaron diarios electrónicos para el registro de los síntomas, las agudizaciones y la utilización de medicación de rescate.

La calidad de vida se determinó con el COPD Assessment Test (CAT). Para el análisis del criterio principal de valoración, se tuvo en cuenta la diferencia entre el tratamiento con SF y placebo, de 160 ml, con intervalo de confianza (IC) del 95% de 120 a 200 ml, detectada en una revisión Cochrane. Los autores determinaron como valor límite razonable para establecer la no inferioridad la mitad del límite inferior del IC 95%, es decir 60 ml.

En la población considerada para el análisis global (full analysis set [FAS]) se incluyeron todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de medicación, en tanto que la población por protocolo (PP) reunió a los pacientes de la FAS que no presentaron ninguna violación mayor del protocolo. Para el análisis del criterio principal de valoración, es decir el FEV1 valle promedio en la semana 26, los datos se evaluaron con modelos mixtos, con ajuste según diversos factores, como el hábito de fumar, los antecedentes de EA-EPOC, el uso basal de CI, el FEV1 basal y su reversibilidad, entre otros.

La superioridad de IG, respecto a SF, se analizó en la FAS, en caso de cumplirse el criterio principal de valoración. Mediante modelos binomiales negativos y proporcionales de Cox y curvas de Kaplan-Meier se analizaron los índices de EA-EPOC y el intervalo hasta la primera agudización.

RESULTADOS

De los 744 participantes iniciales, completaron el estudio 676 enfermos (90.9%), de los que 343 pacientes fueron asignados al tratamiento con IG y 333 sujetos tratados con SF. Un porcentaje similar de pacientes de cada grupo completaron el tratamiento (92.2% y 89.5%, respectivamente); los efectos adversos fueron la causa que motivó, con mayor frecuencia, la interrupción prematura del protocolo en los dos grupos (3% y 4.8%, en el mismo orden).

El 91.7% de los enfermos del grupo de IG y el 89.7% de los pacientes asignados a SF eran de sexo masculino; el 80% de los sujetos de ambos grupos era de origen chino. La mayoría de los enfermos de los dos grupos (98.6%) presentaban EPOC moderada o grave, según las normas GOLD de 2010. Sólo el 16.4% de los enfermos tratados con IG y el 25.2% de los pacientes asignados a SF tenían antecedentes de una EA-EPOC en el año previo al estudio.

El FEV1 promedio, tras el uso de broncodilatadores, fue de alrededor del 52% del valor esperado en los dos grupos. Al considerar los puntajes del mMRC y la función pulmonar según las pautas GOLD de 2014, el 53% de los pacientes tenían EPOC en estadio GOLD B y el 47%, EPOC en estadio GOLD D. Antes de la participación en el estudio, el 74% de los enfermos utilizaban medicación para la EPOC; el uso de CI fue semejante en los dos grupos (algo más del 50%). En la semana 26, el tratamiento con IG no fue inferior a la terapia con SF, en términos de FEV1 valle (diferencia del tratamiento [Δ] = 72 ml; IC 95%: 40 a 104), en la PP. IG fue significativamente superior a SF en términos del FEV1 valle (Δ = 75 ml; IC 95%: 44 a 107; p <0.001) en la FAS. Las mejoras del FEV1 valle, a favor de IG, también se observaron en el día 1 (Δ = 43 ml; p <0.001) y alcanzaron el estado de meseta en la semana 12 (Δ = 78 ml; p <0.001). El tratamiento con IG se asoció con mejoras estadísticamente significativas del ABC 0 a 4 horas para el FEV1 en el día 1 y en la semana 26, respecto de SF (Δ = 65 ml y Δ = 122 ml, respectivamente; p <0.001 en los dos casos).

Cambios en el FEV1.png

El FEV1 máximo fue sustancialmente más alto en el día 1 y en la semana 26 en los enfermos tratados con IG, respecto de los sujetos asignados a SF (p < 0.001 en todos los casos). La FVC mínima fue considerablemente más alta en el primer grupo (p <0.001). También se registraron mejoras estadísticamente significativas en la FVC máxima (en las primeras 4 horas) en el grupo de IG, en el día 1 y en la semana 26 (p <0.001 en todos los casos). Un mayor porcentaje de enfermos asignados a IG lograron mejoras de 100 ml o más (IG, 60.6%; SF, 44.2%) o de 200 ml o más (IG, 43.7%; SF, 24.7%) en el FEV1 mínimo, en la semana 26, respecto de los valores basales, en comparación con los pacientes que recibieron SF. La superioridad de IG, en términos del FEV1 mínimo en la semana 26, se confirmó en los distintos subgrupos de enfermos, independientemente del hábito de fumar, la utilización basal de CI, la gravedad de la EPOC, la edad y el antecedente de exacerbaciones.

Los enfermos tratados con IG y SF presentaron mejoras en el TDI en las semanas 12 y 26, respecto de los registros de inicio; la mejoría fue superior a la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de una unidad. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los grupos (p=0.15 y p=0.44, respectivamente). Se comprobaron mejoras similares en la puntuación total del SGRQ en los enfermos de los dos grupos, en las semanas 12 y 26. El cambio promedio del SGRQ, respecto de los valores basales, también fue superior a la DMCI, de 4 unidades, en los dos grupos de terapia. Los cambios en la utilización de medicación de rescate, las puntuaciones totales del CAT y los síntomas en la semana 26 fueron similares en los dos grupos. Asimismo, los síntomas referidos por los enfermos fueron semejantes en ambos grupos.

En la totalidad de la población, el índice anual estimado de EA-EPOC moderadas o graves fue significativamente más bajo entre los enfermos que recibieron IG, en comparación con los pacientes asignados a SF (p=0.048), con una reducción del riesgo del 31% en el primer caso. El tratamiento con IG prolongó el intervalo hasta la primera EA-EPOC moderada o grave y redujo el riesgo de este tipo de exacerbación en un 35%, en comparación con la terapia con SF (p= 0.028).

En un análisis post hoc se evaluaron dos subgrupos de pacientes según tuvieran o no antecedente de EA-EPOC antes de estudio (16.4% en el grupo de IG y 25.2% en el grupo de SF). En los enfermos con antecedente de EA-EPOC moderadas o graves, el índice anual estimado de este tipo de EA fue un 40% más bajo en el grupo de IG, en comparación con el grupo de SF (rate ratio [RR]= 0.60; IC 95%: 0.33 a 1.08). En los sujetos sin antecedente de exacerbaciones moderadas o graves, el índice anual estimado de EA-EPOC moderadas o graves fue un 34% más bajo en los enfermos asignados a IG, en comparación con los pacientes que recibieron SF (RR = 0.76; IC 95%: 0.46 a 1.24). Aunque estas diferencias en los subgrupos no fueron estadísticamente significativas (no estaban diseñados con la suficiente potencia), los resultados en ambos grupos sugieren esta tendencia.

De manera global, los efectos adversos fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con IG, en comparación con los enfermos que recibieron SF; más sujetos de este último grupo refirieron empeoramientos de su EPOC (26.3%, en comparación con 20.2% en los sujetos del grupo de SF). Se registraron menos casos de neumonía en el grupo de IG (n = 3; 0.8%), en comparación con el grupo SF (n=10, 2.7%). Asimismo, la frecuencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue más baja en el primer grupo (n=13, 3.5% y n=26, 7%, respectivamente).

El índice de interrupción del protocolo por efectos adversos fue más alto entre los enfermos que recibieron SF, respecto de los individuos tratados con IG. El agravamiento de la EPOC fue el efecto adverso que motivó, con mayor frecuencia, el cese prematuro del protocolo en ambos grupos (IG, 0.8%; SF, 1.9%). El número total de efectos adversos que motivaron la hospitalización fue más alto en el grupo de SF (n=31; 8.4%), en comparación con los enfermos que recibieron IG (n=16; 4.3%).

Los dos motivos principales de hospitalización (EA-EPOC y neumonía) fueron más comunes en los enfermos asignados a SF (n=16, 4.3% y n=4, 1.1%, respectivamente), en comparación con los pacientes que recibieron IG (n=6, 1.6% y n=2, 0.5%, en el mismo orden). La incidencia de efectos adversos graves fue más baja entre los enfermos tratados con IG, siendo la EPOC la principal causa. La frecuencia de eventos cardiovasculares mayores fue similar en los dos grupos (0.8% en el grupo de IG y 0.3% en el grupo de SF).

En el grupo de IG se registraron dos fallecimientos por ninguno en el grupo de SF.

DISCUSIÓN

En el presente estudio, el tratamiento con IG alcanzó el criterio principal de valoración, es decir la ausencia de inferioridad respecto del SF en términos del FEV1 valle, en la semana 26 de terapia. Además, al final del estudio, IG superó en eficacia al SF en este criterio de valoración. Los hallazgos en las distintas subpoblaciones de enfermos fueron, en general, similares a los registrados en la totalidad de la cohorte.

Asimismo, el tratamiento con IG fue superior en eficacia al SF en el principal criterio secundario de valoración, es decir en el ABC 0-4 horas del FEV1, y se asoció con mejoras estadísticamente significativas en otras variables de función pulmonar (FVC mínima, FEV1 máximo y FVC máxima).

Los resultados del estudio LANTERN confirman la superioridad de IG, respecto de la terapia con LABA más CI sobre la función respiratoria. En el presente estudio, los pacientes asignados a IG presentaron una disminución significativa de las exacerbaciones moderadas o graves, en comparación con los pacientes que recibieron SF, retrasándose el intervalo hasta la primera EA-EPOC moderada o grave de manera significativa, en una cohorte en la cual casi la mitad de los enfermos tenían EPOC grave (GOLD D).

Si bien el tratamiento con IG fue comparable en eficacia a la terapia con SF, en relación con las mejoras del TDI, el SGRQ y el CAT, aunque los porcentajes de pacientes que presentaron DMCI en el TDI y en el SGRQ fueron numéricamente más altos en los enfermos que recibieron IG, no alcanzaron diferencias estadísticamente significativas.

CONCLUSIÓN

Según los resultados del estudio LANTERN, el tratamiento con IG representa una opción terapéutica para los pacientes con EPOC y antecedentes de una o ninguna exacerbación en el año previo.

La terapia se asocia con beneficios adicionales en función pulmonar, en comparación con el uso de SF. IG se asoció con un muy buen perfil de seguridad.


BIBLIOGRAFÍA

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