Azitromicina

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La azitromicina forma parte de la familia de antibióticos conocidos como macrólidos, y se desarrolla a partir de la modificación de la estructura química de la eritromicina en 1982, con la intención de mejorar la mala biodisponibilidad oral que ésta tenía.

Los macrólidos en general son compuestos de naturaleza básica, poco hidrosolubles pero liposolubles, que presentan un anillo lactónico macrocíclico al que tiene acoplado uno o varios desoxiazúcares o aminoazúcares que los diferencia y confieren distintas características.

Así la azitromicina es el principal representante de los macrólidos con anillo de 15 átomos.

Azitromicina
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Azitromicina. Estructura Molecular

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Mecanismo de acción antibacteriano

La azitromicina comparte el efecto antibacteriano de los macrólidos mediante la inhibición de la síntesis proteica con la unión a las proteínas ribosomales L22 y L27 de la subunidad 50S. De este modo se inhibe el fenómeno de traslocación en la síntesis proteica y impide la progresión de la cadena de aminoácidos en formación. De manera que los macrólidos son considerados en principio como bacteriostáticos, sin embargo pueden comportarse como bactericidas según las características del microorganismo, las concentraciones del antibiótico y el tiempo de exposición. Además, la azitromicina, con respecto al resto de macrólidos, va a alcanzar una mayor acumulación efectiva en el interior de los fagocitos y de este modo es liberada en altas concentraciones en los focos de infección. Por otra parte, su carácter básico favorecerá una penetración más rápida de las membranas externas y una entrada más efectiva en el interior de las bacterias, con lo que aumenta su actividad contra las bacterias Gram Negativas. Igualmente, en el caso de la Pseudomona aeruginosa, frente a la que la azitromicina se comporta como un agente bactericida ineficaz, en concentraciones clínicamente relevantes es capaz de inhibir factores de crecimiento, diversos componentes del “quorum-sensing” y la producción del biofilm con la que se protege frente a la acción de distintos antibióticos. De este modo la capacidad virulenta de la Pseudomona se ve disminuida e igualmente se consigue un descenso en la concentración mínima inhibitoria de los distintos agentes antipseudomonas. Todo ello está relacionado con la inhibición de la síntesis proteica que provoca la azitromicina en los ribosomas. Teniendo en cuenta sus mecanismos de acción podremos encontrar en la bacterias dos mecanismos para desarrollar resistencias frente a la azitromicina. Por una parte sería mediante la mutación o metilación del RNA ribosomal, lo que provocaría un cambio en el lugar de acción específico del antibiótico en el ribosoma. O bien mediante la aparición de bombas que expulsan la azitromicina fuera de la célula. El incremento del uso clínico de los macrólidos está claramente asociado con un aumento de la resistencias, así en el caso del neumococo las resistencias la desarrollarán principalmente en relación con mutaciones que afectan al rRNA.

Farmacocinética

La azitromicina tiene un amplio volumen de distribución tisular alcanzando niveles elevados de concentración, superiores al plasma donde el aclaramiento es muy rápido, de manera que se mantiene eficientemente en los sitios de infección con concentraciones intracelulares elevadas, principalmente en el interior de los fagocitos. Además comparada con otros macrólidos es más estable en medio ácido y tiene una vida media mayor, lo que permite administrarla en dosis única diaria. Por otro lado, tiene escasa metabolización y transformación en metabolitos inactivos, con una biotransformación hepática marginal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

Aunque su principal acúmulo intracelular es en los polimorfonucleares, a través de los cuales se vehiculizará de forma dirigida a los focos de infección, también se acumula en menor medida en el interior de células epiteliales, fibroblastos, linfocitos y hepatocitos, considerándose a este nivel como un cierto reservorio del fármaco desde dónde es liberada lentamente para ser captada nuevamente por los fagocitos. El acúmulo intracelular se localiza principalmente en organelas ácidas como los lisosomas.

Efecto inmunomodulador

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Probablemente este es el efecto más desconocido y al mismo tiempo uno de los más relevantes que produce la azitromicina, que permitirá su uso en diversas enfermedades crónicas con carácter inflamatorio, en las que su efecto antibiótico es menos relevante. Este efecto inmunomodulador se desarrolla en distintos niveles:

Celular

Actuará de forma diferente frente a distintos tipos de células. En el caso de las células epiteliales y endoteliales es capaz de favorecer la integridad celular frente a distintos factores de virulencia, tanto provenientes de la Pseudomona como también de virus. Además reduce la secreción mucosa de éstas células, atenúa la expresión de distintos biomarcadores inflamatorios (IL 6- 8; MMP 1, 2, 9, 10, 13; GM-CSF), e interfiere en el metabolismo lipídico y determinados ciclos celulares. De manera que en las células del epitelio bronquial infectadas por rinovirus la azitromicina es capaz de estimular la producción de interferón y la expresión de determinados genes asociados con la reducción de la proliferación y liberación de los rinovirus. Lo que supone un beneficio terapéutico sobre las células epiteliales en las infecciones respiratorias, más allá de su efecto antibiótico.

A nivel de las células de músculo liso de las vías respiratorias, la azitromicina demuestra efecto antiproliferativo con la reducción del factor de crecimiento fibroblástico, y autofágico, además de relajación sobre las células musculares previamente contraídas.

Igualmente la azitromicina además de actuar sobre la acción de diversas células y biomarcadores inflamatorios, se acumula de forma importante en el interior de los neutrófilos, algo que favorece la actividad y presencia del antibiótico en los focos de infección y que además prolonga sus efectos pudiendo estar presente hasta 28 días en el interior de los neutrófilos después de una dosis estándar. Sobre los neutrófilos la azitromicina es capaz de estimular la degranulación de los mismos y su actividad fagocítica asociada al estrés oxidativo, favoreciendo de esta manera la actividad antibacteriana intrínseca de éstas células.

Por otra parte, también en éstas células, la azitromicina provoca una regulación a la baja de la producción de diversas quimiocinas, como la IL-8, la mieloperoxidasa o la protaglandina E2 e incluso en fases más tardías también del factor de necrosis tumoral alfa y el factor estimulante de colonias (garnulocitos – macrófagos). Al mismo tiempo, actuará sobre determinados mecanismos de regulación tanto de macrófagos alveolares como de células dendríticas incrementado la capacidad fagocítica de éstas células.

Procesos de señalización intra e intercelular

A este nivel la azitromicina es capaz de interactuar sobre distintos componentes, favoreciendo o inhibiendo distintas acciones celulares. Así, a nivel de fosfolípidos y lisosomas es capaz de inhibir la liberación de la enzima neutrofílica lisosomal (primer efecto antifinflamatorio descrito); Favorece la autofagia e inhibe la actividad proliferativa de las células musculares lisas bronquiales, mientras que en los fibroblastos tendrá el efecto contrario bloqueando la autofagia; Influye sobre la expresión de determinados genes, como los encargados de la producción de mucina con una regulación a la baja de los mismos.

Efectos sobre la inflamación

Los efectos inmunomodulares de la azitromicina modulan la inflamación de forma bifásica. De modo que parece probable que en la administración precoz durante una infección bacteriana podría promover las defensas del huésped mediante la activación de leucocitos y células endoteliales. Mientras que en fases más tardías llevaría a la inhibición de la inflamación y promoción de su resolución.

Usos clínicos en Neumología

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Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior

Teniendo en cuenta su actividad frente a los principales patógenos respiratorios, los macrólidos se usan frecuentemente de forma empírica en las infecciones del tracto respiratorio.

Son activos frente a Streptococus penumoniae, S. pyogenes, Mycoplasma pneumoniae, Chamydias, Legionella penumophila, Niesseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Corynebacetrium diphteria y Listeria monocytogenes. La azitromicina es además activa frente a Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, micobacterias no tuberculosas, Bartonella henselae, Rhodococcus equi, Toxoplasma, Cryptosporidium y Plasmodium.

Para el caso de la Pseudomona aeruginosa, como se explicó anteriormente la azitromicina se comporta como un agente bactericida ineficaz, sin embargo es capaz de inhibir determinados factores asociados al crecimiento de esta bacteria y su producción de biofilm con lo que la capacidad virulenta de la Pseudomona se ve disminuida, siendo además más sensible frente a antimicrobianos específicos. Incluso se ha visto, que un uso profiláctico de azitromicina en pacientes ventilados puede reducir la incidencia de neumonía asociada al ventilador, de la que es máxima responsable la Pseudomona aeruginosa.

Teniendo en cuenta su amplio espectro y su biodisponibilidad oral, la azitromicina ha demostrado, ante gérmenes sensibles, buenos resultados en infecciones respiratorias del tracto inferior, neumonías y sinusitis bacterianas agudas. En este último caso, con resultados incluso algo mejores en estudios comparativos a los obtenidos con amoxicilina-clavulánico, siendo además mejor tolerado y con menos efectos adversos. También es especialmente eficaz en el control de síntomas respiratorios en relación con infecciones por bacterias atípicas (Chlamydia penumoniae o Mycoplasma penumoniae).

Por otra parte, las propiedades inmunomoduladoras asociadas a la azitromicina se han asociado en repetidas ocasiones a los datos de la disminución de la estancia hospitalaria y aumento de la supervivencia en los cuadros de neumonías adquiridas de la comunidad que requieren ingreso hospitalario, así como en otros procesos con sepsis generalizadas. En este sentido, también hay estudios que sugieren que ésta capacidad de inmunomodulación de la azitromicina tiene efectos beneficiosos en las infecciones virales, lo que justifica su uso a largo plazo en niños con bronquiolitis aguda por el virus respiratorio sincitial o en rinosinusitis crónicas.

Panbronquiolitis difusa

Enfermedad con una alta prevalencia en Japón en la que el uso de macrólidos a largo plazo mejoró claramente su pronóstico, con una clara reducción en el volumen del esputo, de los infiltrados pulmonares neutrofílicos, células inflamatorias y citoquinas pro-inflamatorias, así como mejoría de la función pulmonar. Estos beneficios se han mantenido a pesar del claro aumento de las resistencias a los macrólidos. Aunque principalmente se ha usado la eritromicina, estudios recientes también apoyan efectividad y seguridad con el uso de la azitromicina a largo plazo.

Bronquiectasias con Fibrosis Quística (FQ) y No FQ

La azitromicina es parte del tratamiento de mantenimiento para pacientes con FQ, principalmente en pacientes con infección crónica por P. aeruginosa. En estos pacientes los estudios demuestran que un uso prolongado de azitromicina 3 días en semana (500 mg/24 horas) reduce las exacerbaciones y mejora la función pulmonar al menos inicialmente, ya que se observaba estudios que duraban 6 meses estabilizándose posteriormente sin cambios en los estudio a 1 año.

En el caso de los síndromes bronquiectásicos no asociados a FQ también se ha observado que un uso prolongado de azitromicina disminuye la frecuencia de agudizaciones, en este caso sin cambios clínicamente significativos en la función pulmonar.

Por lo tanto, la azitromicina puede ser una opción terapéutica en aquellos pacientes con bronquiectasias y frecuentes exacerbaciones independientemente de su etiología. Sin embargo no podemos obviar que como contrapartida vamos a tener un claro aumento de las resistencias a macrólidos, alcanzando hasta un 88% en el grupo de pacientes tratados de forma prolongada con azitromicina.

EPOC y Asma

Hay estudios que demuestran que el uso de azitromicina a alargo plazo en pacientes con EPOC, principalmente exacerbadores, disminuye la frecuencia de las exacerbaciones y aumenta la calidad de vida, en buena medida asociado a su efecto inmunomodulador. Sin embargo la eficacia de la azitromicina en la inflamación de las vías aéreas es limitada y su papel en el tratamiento del asma permanece incierto, aunque si hay datos de que puede acelerar la resolución de las agudizaciones en pacientes asmáticos y en subgrupos de pacientes con asma grave no eosinofílico puede disminuir la frecuencia de las agudizaciones graves y la necesidad de tratamiento antibiótico.

Bronquiolitis post-transplante

En pacientes con bronquiolitis post-trasplante el uso de azitromicina durante 3-6 meses reduce en nivel de inflamación local de la vía aérea, el estrés oxidativo y el remodelamiento, además de disminuir la neutrofilia y los niveles de quimiocinas pro-inflamatorias. También de forma profiláctica tras el trasplante pulmonar los datos de los estudios sugieren que la administración de azitromicina favorece mayor supervivencia sin rechazo crónico, una menor neutrofilia a nivel de las vías aéreas y niveles más bajos de Proteína C Reactiva sistémicos en comparación a placebo.

neumonía organizada criptogenética

La bronquiolitis obliterante asociada al tratamiento radioterápico y la fibrosis pulmonar parece que el uso de macrólidos podría modular parte del proceso inflamatorio presente en éstas enfermedades que afecta a las vías aéreas distales y alveolos de forma inicial.

Datos de seguridad en el uso de azitromicina a largo plazo

La azitromicina ha sido considerada uno de los antibióticos de amplio espectro más seguros, ya que al contrario que otros macrólidos no interactúa con el citocromo CYP34A, de modo que no presenta interacciones con otros fármacos usados habitualmente. Sin embargo no podemos olvidar el potencial desarrollo de resistencias bacterianas, un aumento de las incidencias de efectos adversos gastrointestinales y pérdida auditiva en algunos pacientes.

No obstante, en estudios recientes se observó un aumento de la mortalidad de origen cardiovascular entre los pacientes que tomaban azitromicina lo que llevó a la FDA ha publicar una nota de alerta donde advirtiendo del riego de arritmias cardiacas malignas asociadas a azitromicina cuando se considera como opción de tratamiento en pacientes que ya tienen riesgo de eventos cardiovasculares.

Por tanto el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes sanos es pequeño, pero en pacientes que presenten un Q-T prolongado tanto de origen farmacológico como idiopático, un síndrome de Q-T largo familiar o múltiples factores de riesgo cardiovascular, se considerarán pacientes en riesgo y habrá que plantear el uso de azitromicina con especial cuidado así como evitar determinadas asociaciones.

Conclusiones

La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro que comparte el mecanismo de acción antibacteriano con el resto de los macrólidos. Sin embargo posee efectos inmunomoduladores que facilitarán su acción antibiótica, siendo además capaz de alcanzar una mayor concentración en el interior de los fagocitos de manera que alcanzará una concentración más alta en el sitio de la infección.

Su actividad inmunomoduladora le permite influir en los procesos inflamatorios asociados de forma bifásica, de tal manera que una administración precoz durante una infección bacteriana promueve la respuesta de las defensas del huésped con la activación celular y en una fase más tardía actúa inhibiendo la inflamación así como la resolución del proceso. Igualmente a través de este efecto inmunomodulador tiene efectos beneficiosos en trastornos inflamatorios crónicos. Teniendo en cuenta que muchos trastornos pulmonares comparten mecanismos inflamatorios, pueden potencialmente beneficiarse de las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la azitromicina.

De manera que ésta puede formar parte de forma importante de los tratamientos de las enfermedades inflamatorias pulmonares, aunque sería fundamental que pudieran desarrollarse moléculas derivadas de los macrólidos sin efecto antibiótico, sólo antiinflamatorio de modo que pudiera evitarse el desarrollo de resistencias bacterianas.

En cuanto a la seguridad, la azitromicina tiene una buena tolerabilidad y seguridad, sin embargo ha sido asociada a episodios de arritmias malignas en pacientes que ya tenían previamente riesgo de arritmias y que estaban polimedicados, por lo que deberá evitarse en estos casos.

Bibliografía

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