Anticolinérgicos

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Anticolinérgicos
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Esquema de la inervación colinérgica en la vía aérea y localización de los receptores muscarínicos.

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Introducción

Las vías aéreas tienen una inervación predominantemente parasimpática, de tal forma que el sistema nervioso parasimpático desempeña un papel fundamental en la regulación del tono bronquial. La estimulación del nervio vago produce la liberación de acetil-colina en las terminaciones nerviosas, la cual activa los receptores muscarínicos del músculo liso y de las glándulas bronquiales produciendo broncoconstricción y secreción de moco. La inervación colinérgica es mayor en las grandes vías aéreas que en las periféricas.

En condiciones normales, existe una baja actividad tónica basal de la musculatura bronquial que depende del tono colinérgico. La estimulación de las terminaciones sensoriales próximas a las células epiteliales provocan un aumento de la actividad parasimpática que produce, a su vez, broncoconstricción, que cumple en un principio una función fisiológica aumentando el tono de las vías aéreas y evitando el colapso de las mismas.

Aunque la broncoconstricción produce obstrucción de la vía aérea, es necesario un pequeño aumento del tono muscular para mantener permeables las mismas y evitar que se colapsen durante la espiración.


Receptores muscarinicos

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Se han reconocido al menos 5 subtipos de receptores muscarínicos de los cuales se han identificado 3 subtipos en las vías aéreas de los humanos: M1, M2 y M3. Estos receptores tienen diferentes funciones fisiológicas y participan en el control del calibre de la vía aérea.

Mecanismo de acción de los fármacos anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los receptores de la musculatura lisa del árbol bronquial, produciendo broncodilatación.

El fármaco anticolinérgico ideal sería aquel que bloquee los receptores muscarínicos M1 y M3 del músculo liso bronquial, sin bloquear los receptores M2. La eficacia broncodilatadora dependerá del grado en el que el reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo que presenta el paciente, por lo que estos fármacos son especialmente útiles en la EPOC.

Por otro lado, la actividad anticolinérgica se manifiesta independientemente de la causa que produce el aumento del tono vagal.

La inhibición del tono vagal de la vía aérea puede ser el principal, si no el único, medio farmacológico de aumentar el flujo aéreo en pacientes con EPOC. Así mismo, existe evidencia de un tono colinérgico aumentado en la vía aérea en los pacientes con EPOC. Dicho tono aumentado se puede abolir con los fármacos anticolinérgicos, teniendo un impacto clínicamente importante en estos pacientes, de tal forma que los anticolinérgicos producen una broncodilatación igual o superior que los angonistas B2 adrenérgicos en los pacientes con EPOC.

Por otra parte, al bloquear la hipersecreción mucosa presentan un efecto adicional muy favorable.

En resumen , los anticolinérgicos, en la EPOC, actúan a través de diversos mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, reducción de la hipersecreción mucosa y protección de la vía aérea frente a otros estímulos broncoconstrictores.

Por último, la acetilcolina parece que tiene un papel importante en la remodelación del músculo liso , in vivo, que estaría mediado por factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación, todo lo cual, en teoría, podría ser inhibido por los fármacos anticolinérgicos y esto se traduciría en un efecto preventivo de la hiperreactividad bronquial y en la prevención de la disminución de la función pulmonar en el asma.

Fármacos anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos, antagonistas muscarínicos derivados del amonio cuaternario tienen una serie de ventajas frente a los derivados del amonio terciario como la atropina, que los hace idóneos para su uso en las enfermedades respiratorias pues carecen de efectos sistémicos al administrarse por vía inhalatoria, debido a que prácticamente no se absorben, no producen efectos en el SNC al no atravesar la barrera hematoencefálica y apenas producen efecto inhibidor del aclaramiento mucociliar.

A continuación realizaremos una breve reseña de cada uno de ellos

Bromuro de ipratropio

Comercializado en 1982, antagoniza los efectos de la acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos colinérgicos. El ipratropio no es selectivo para los diferentes tipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones parecidas a la atropina sobe los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el aparato digestivo y el corazón, cuando se admionistra de forma sistémica. Sin embargo, administrado de forma inhalada, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, siendo 2 veces más potente que la atropina como broncodilatador y sus efectos sistémicos mínimos. El bromuro de ipratropio no posee efectos antiinflamatorios. Su administración intranasal produce efectos parasimpaticolíticos locales que se traducen en una reducción de la hipersecreción nasal. Su principal inconveniente es que su efecto es relativamente corto ( entre 4 y 6 horas), por lo que sin necesarias varias administraciones al día. La dosis recomendada en EPOC es de 20 a 40 ug 3-4 veces al día.

Bromuro de oxitropio

Comercializado en 1990, es de acción similar al ipratropio. Sus propiedades farmacológicas son similares a éste, si bien se admite que su efecto es ligeramente más rápido. El efecto broncodilatador máximo se alcanza a los 15 minutos de la inhalación pero son necesarias 3-4 administraciones al día.

Bromuro de tiotropio

Comercializado en 2002, tiene una acción prolongada, con una gran afinidad por los receptores M1 y M3. Tiene una mayor duración broncodilatadora lo que permite usarlo una sola vez al día aunque su inicio de acción es más lento. En los estudios in vitro, el tiotropio es 10 veces más potente que el ipratropio y su efecto se produce más lentamente ( se alcanza el 50% del efecto máximo a los 35 minutos, frente a los 8 minutos de ipratropio). La dosis de tiotropio es de 18 ug una vez al día.

Bromuro de aclidinio

Es un nuevo anticolinérgico de acción larga recientemente aprobado para su uso en EPOC. Tiene una prolongada vida media en los receptores M3 y mucho más corta en los M2, lo que le da la característica de su larga acción y disminuye la probabilidad de provocar efectos adversos antimuscarínicos. Tiene una rápida hidrólisis plasmática convirtiéndose en dos metabolitos totalmente inactivos lo que disminuye el potencial de efectos adversos sistémicos y le confiere probablemente un mayor margen de seguridad al compararse con el tiotropio.

La dosis recomendada es una inhalación de 322 ug 2 veces al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias clínicas relevantes en eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico con otros anticolinérgicos inhalados autorizados .

Bromuro de glicopirronio

Es un nuevo antagonistas de los receptores muscarínicos, de larga duración, administrado por vía inhalatoria. Su indicación aprobada es la de tratamiento broncodilatador de mantenimiento en la EPOC. Tiene una alta afinidad por los receptores M3 que es 4 veces mayor que para los receptores M2. Su inicio de acción es rápido y tiene una larga acción presentando concentraciones sostenidas en el tiempo en los pulmones.

La dosis recomendada es una cápsula inhalada de 66 mcg una vez al día. La dosis no es necesaria que se ajuste en ancianos .

Tiene un buen perfil de seguridad siendo las reacciones adversas más frecuentes la cefalea, rinofaringitis, sequedad bucal y gastroenteritis.

Bromuro de darotropio

Nuevo antagonista de los receptores muscarínicos de larga duración, que se usa en una dosis cada 12 horas. No existen estudios comparativos con otros anticolinérgicos pero desde el punto de vista clínico los efectos son semejantes al resto de los anticolinérgicos de larga duración .

Bromuro de umeclidinio

Antagonista muscarínico de acción prolongada autorizado a la dosis de 55 mcg una vez al día, como tratamiento de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con EPOC.

Como el resto de los anticolinérgicos estudiados, se administra por vía inhalatoria mediante un dispositivo inhalador de polvo seco. No está indicado en asma ni como tratamiento de rescate en episodios agudos.

En general, el perfil de seguridad del bromuro de umeclidinio es consistente con los efectos de clase conocidos para otros LAMA.

Bibliografía

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*Articulos en Google Scholar