Tuberculosis Multiresistente

De Pneumowiki - Enciclopedia de Neumología y Neumociencias
Saltar a: navegación, buscar


Tuberculosis Multirresistente
Clasificación y recursos externos

Wikipedia NO es un consultorio médico Aviso médico

Rx-tuberculosis.jpg
Tuberculosis multirresistente
CIE-10 A16.9
CIE-9 011.9

Sinónimos {{{sinónimos}}}

Definiciones

Tuberculosis multirresistente (MDR-TB) es aquella con resistencias demostradas por antibiograma al menos a Rifampicina (con o sin resistencia asociada demostrada a Isoniacida, que se presupone también), como fármacos antituberculosos más potentes de 1ª línea, sin resistencia a quinolonas ni a inyectables. Se considera tuberculosis mono o polirresistente (MR ó PR- TB) a aquella con resistencias demostradas a fármacos de 1ª línea sin afectar a rifampicina.

Tuberculosis extensamente drogoresistente (XDR- TB) es aquella que es resistente no sólo a rifampicina e isoniacida como fármacos de 1ª línea (multirresistente), sino que lo es además a alguna de las quinolonas y de los inyectables (bases fundamentales del tratamiento combinado de la tuberculosis multirresistente). La tuberculosis totirresistente (TR-TB) es aquella resistente in vitro a todos los antituberculosos.

Epidemiología

Desde los primeros casos de MDR-TB documentados en 1992 en EEUU en relación con la pandemia del VIH, el aumento de la MDR, XDR y TR-TB se ha convertido recientemente en el siglo XXI en un problema emergente global de salud pública de primer orden.

La incidencia mundial de casos de MDR-TB seguía en aumento, estimándose por la OMS en 2004 y 2011, en 424.203 y 630.000 nuevos casos respectivamente, representando en 2011 hasta el 5% de todos los casos nuevos y previamente tratados diagnosticados de tuberculosis. China, India y la Federación Rusa aportaban en 2004 el 66% de estos casos. 22 países de Asia, África Subsahariana, Latinoamérica y Este de Europa concentran el 80% de casos de TB, y son importante reservorio de MDR-TB, en directa asociación con la falta de control de las pandemias de VIH y de malaria, la pobreza, la desnutrición, guerras, diabetes y dificultades de acceso sanitario con tratamientos inadecuados o incompletos previos de 1ª linea de casos de TB. La OMS estima que la tercera parte de la población mundial (más de 2000 millones de personas) está infectada por el bacilo de la tuberculosis, y calculaba en 2006 hasta 9.2 millones de enfermos nuevos de TB, con una mortalidad de 1.7 millones. Los flujos migratorios masivos están generando también cierta alarma en los países ricos por el aumento de casos de MDR-TB, aunque su incidencia sea aún baja en ellos.

En España la MDR-TB suponía en 2006 según la OMS sólo el 0.1% de los nuevos casos, pero ya el 4.3% de los previamente tratados, en un país con una incidencia estimada de 25 casos de tuberculosis por 100000 habitantes cada año, de las más elevadas de la Europa Occidental, que triplicaba por ejemplo las de Francia o Italia. Estudios previos en EEUU han demostrado que la disminución de la inversión en programas de control de tuberculosis que garantizaran la cobertura universal de su tratamiento en épocas pasadas habían repercutido negativamente en el control e incidencia de la misma y la generación resistencias, corregidas a posteriori con mayor inversión. Del mismo modo, se ha alertado de que déficits de acceso y cobertura sanitaria a grupos de riesgo (marginales e inmigrantes) en España pudieran tener un efecto similar.

Patogenia

Las resistencias de la tuberculosis se generan por retrasos en el tratamiento y tratamientos inadecuados previos, generalmente en mono o biterapias funcionales, que facilitan la aparición de bacilos con mutaciones cromosómicas de resistencia. Las causas suelen ser la falta de adherencia al tratamiento, abandonos por efectos secundarios u otras causas, prescripciones erróneas, seguimiento y supervisión deficitarios, malabsorción intestinal (VIH o administración con alimentos) y control inadecuado de grupos de riesgo de incumplimiento terapéutico, falta de acceso a la medicación o mal estado de la misma.

El número de bacilos necesarios para generar mutantes resistentes a antituberculosos en monoterapia varía desde tan sólo 1x102-4 para piracinamida (Z), 1x10 5-6 bacilos para isoniacida (H), etambutol (E), estreptomicina (S) o las quinolonas, hasta 1x107-8 para rifampicina (R). La población bacilar varía entre aproximadamente 104-6 bacilos en las lesiones nodulares, en las adenopatías o en la tuberculosis extrapulmonar, 104-7 bacilos en los infiltrados pulmonares y 107-9 bacilos en tuberculosis pulmonar bacilífera (BK+), cavitaria o renal, motivo por el cual los antituberculosos no se deben utilizar en monoterapia o biterapia funcional.

Bases del tratamiento antituberculoso

La asociación de fármacos y el tratamiento prolongado son los pilares básicos del mismo.

Se recomienda el aislamiento respiratorio, declaración, estudio de contactos e inicio precoz del tratamiento con la asociación de 4 nuevos fármacos eficaces (3 bastaría si los fármacos se han demostrado sensibles).

2 de ellas deberían ser esenciales, al menos 1 con buena actividad bactericida y 1 con buena actividad esterilizante y mantenidas durante todo el tratamiento.

Esto es fundamental para la rápida reducción y eliminación inicial de poblaciones bacilares de multiplicación rápida e intracavitarias, del período de transmisibilidad, la mortalidad y la posibilidad de generación de resistencias.

Otras 2 drogas tendían que ser acompañantes para proteger a las esenciales, que generalmente se pueden retirar después de la negativización de la baciloscopia y cultivo. Las drogas con mayor actividad esterilizante (preferiblemente R, Z y Mx) pueden reducir el tiempo de tratamiento y se deben de mantener el tiempo suficiente para curar sin recaídas.

Los fármacos con actividad bactericida demostrada sobre bacilos de multiplicación rápida extracelular intracavitarias y del esputo son H, R, quinolonas, inyectables, linezolid, bedaquilina, delamanid y probablemente protionamida.

Mientras que Z actúa como bactericida y esterilizante sobre bacilos intracelulares macrofágicos de multiplicación lenta.

Otros fármacos con propiedades esterilizantes extracelulares sobre balilos acidorresistentes de crecimiento intermitente del casium son R, levo y moxifloxacino, linezolid, bedaquilina, delamanid y probablemente clofazimina. La prolongación del tratamento permite después la erradicación completa de poblaciones bacilares latentes o de crecimiento intermitente, evitando recaídas o fracasos del tratamiento.

Se precisa realizar una historia adecuada de tratamientos previos con la evitación de drogas expuestas previamente en monoterapias o fracasos anteriores, teniendo en cuenta tests de sensibilidad si existe disponibilidad rápida y son fiables, y de los casos MDR-TB, si fueran contactos diagnosticados de tuberculosis activa. La jerarquización de fármacos usando preferentemente aquellos que han demostrado ser más efectivos y mejor tolerados (con la mínima toxicidad posible) usando la clasificación de la OMS/UIATL (ver más abajo) es muy útil.

Clasifc.png

La asociación de fármacos previene la aparición de resistencias, al evitar la selección natural de mutantes resistentes, puesto que se necesita aumentar la población bacilar en número igual a la suma exponencial de los bacilos necesarios para generar mutantes resistentes de dichos fármacos en monoterapia. La utilización, si es posible, de combinados fijos de fármacos, disminuye el número de pastillas y evita monoterapias ante abandonos u olvidos, facilitando la adherencia al tratamiento.

El tratamiento directamente observado es recomendable en tuberculosis resistente, en algunas situaciones especiales de riesgo de efectos secundarios o grupos de riesgo de malcumplimiento. No se deben añadir nunca nuevos fármacos en monoterapia o biterapia funcional a un tratamiento ineficaz, para evitar la generación de resistencias a los mismos.

Clasificación racional de fármacos antituberculosos

La OMS y la IUATLD clasificaron los fármacos antituberculosos en grupos jerárquicos de mayor a menor evidencia de efectividad y tolerancia para poder utilizarlos en orden preferencial. Existen 3 grupos considerados “esenciales” de probada eficacia bactericida y esterilizadora (grupos 1, 2 y 3) que deben ser utilizados en este orden de forma prioritaria.

El grupo1 comprende las drogas fundamentales de primera línea, considerándose esenciales: H, R, Z y acompañante: E. Se deben de utilizar preferentemente el máximo número de ellas posible dada su mayor eficacia y tolerancia.

La asociación de HR para los casos sensibles históricamente permitió reducir el tiempo del tratamiento a 9 meses, reconociéndose como las drogas fundamentales de 1ª línea para casos iniciales sensibles. La posterior asociación histórica a éstas de Z (HRZ) en dicho tratamiento permitió acortar todavía más el tratamiento a 6 meses.

Más adelante se ha recomendado como pauta estándar de dichos casos iniciales la asociación de E (2HRZE+4HR) para proteger a la Z por el aumento global con la inmigración de la resistencia a H y la alta probabilidad en dichos casos de generación de resistencia a Z con la triple terapia recomendada previamente.

Se sugería, así mismo, la prolongación de la 1ª fase con 4 fármacos hasta la negativización de baciloscopia y cultivo.

Y de la 2ª fase de 2 fármacos, a 7 meses en caso de cavitación y persistencia de cultivo positivo al 2º mes, afectación del sistema nervioso central o coinfección VIH; o hasta más de 10 meses si había silicosis. Se postula, aunque estos aspectos últimos todavía no estén validados, que ello podría disminuir el riesgo de recaídas y fracasos del tratamiento inicial y la generación de resistencias.

En casos de mono o polirresistencia a drogas de 1ª línea (sin afectar a R), las combinaciones del resto de drogas de 1ª línea sin la/s resistente/s precisarían prolongar el tratamiento hasta al menos 9 meses (sin Z) y 12 meses (sin H). En dichos tratamientos se podrían asociar o no drogas de los otros 2 grupos esenciales (2 y 3), preferencialmente del 2 (fluoroquinolonas), sin haberse aclarado del todo si podrían ayudar y cuánto a acortar el tiempo de tratamiento.

Siempre que haya sospecha o probada multirresistencia (resistencia al menos a R, con asociada supuesta a H) los tratamientos se dificultan al no poder utilizar HR (o utilizando H a altas dosis pero sin tomarla como fiable), necesitándose prolongarse entre al menos 18 y 24 meses. Se precisa completar al menos entre 4 a 6 drogas fiables sensibles no utilizadas previamente en posibles monoterapias, usando el máximo disponible de las de 1ª línea, y asociando de 2ª linea, de menor eficacia y más efectos secundarios, preferentemente de los grupos 2 y 3 y probablemente algunos de eficacia demostrada del 5. No obstante, aunque la eficacia del tratamiento de la MDR-TB es menor que el de la tuberculosis sensible, puede ser alta con tratamientos estándar que deben ser dirigidos bajo tratamiento directamente observado por expertos habituados al manejo y tratamiento precoz de las interacciones y efectos secundarios de las drogas de 2ª línea.

Del grupo 2 (fluoroquinolonas) se recomienda utilizar una a altas dosis, bien levo (Lfx) o moxifloxacino (Mx), preferiblemente este último por su mayor eficacia.

No se recomienda la utilización de cipro u ofloxacino por su menor eficacia. Aunque se ha descrito que pueden generar resistencias de grupo por tratamientos repetidos prolongados previos con levo o moxifloxacino, generalmente se deben de utilizar como droga esencial del tratamiento si los de 1ª línea estuvieran comprometidos, igualmente por su efectividad, aunque poniendo la fiabilidad de su sensibilidad en entredicho en esos casos (es decir, añadiéndola pero no contándola como 1 de los 4 fármacos fiables), dado que en muchos casos se pueden superar las resistencias con moxifloxacino a altas dosis.

Del grupo 3 (inyectables): se recomienda uno, ya sea kanamicina (Km), amikacina (Ak) o capreomicina (Cm).

Si hubiera resistencias a kanamicina o amikacina, no se recomienda intercambiar la una por la otra, dadas las resistencias cruzadas entre ellas, sino cambiarla por capreomicina que no presenta resistencias cruzadas con ellas. No se recomienda usar estreptomicina por su menor eficacia y mayor tasa de generación de resistencias dado su uso previo generalizado.

Los grupos 4 y 5 se consideraban drogas de relleno para poder completar 4 fármacos fiables efectivos no expuestos sensibles con menor eficacia demostrada o más efectos secundarios.

No obstante, se acumula evidencia sobre la mayor eficacia y tolerancia de algunas drogas del grupo 5 como linezolid, bedaquilina o delamanid que podrían hacer que se reclasificaran éstas en un futuro como un grupo más prioritario.

De momento se sigue recomendando rellenar hasta completar 4 fármacos efectivos, bien con los del grupo 4 (otras drogas de 2ª línea más difíciles de manejar por sus efectos secundarios): etionamida o protionamida, cicloserina o tiazetazona (tz) y/o ácido p-amino salicílico (PAS), o con los del grupo 5 (posibles drogas de refuerzo): esenciales (linezolid, bedaquilina, delamanid) y acompañantes (clofazimina, carbapenemes o amoxiclavulánico).

Factores de riesgo de multiresistencia

El fracaso del tratamiento definido como persistencia de cultivo positivo tras el 4º mes de inicio del mismo, la reactivación de tuberculosis crónica previamnte tratada con secuelas por lesiones cavitarias residuales extensas, las recaídas y abandonos en áreas de alta incidencia de multidrogorresistencia, fracasos de retratamientos de recaídas o abandonos en zonas de baja incidencia, las recaídas en pacientes con cavidades pulmonares y cultivo de Lowenstein positivo al 2º mes, y la exposición a casos de MDR-TB, son factores de riesgo de multirresistencia, así como la malabsorción por VIH y comorbilidades o maltratamientos previos.

La recidiva se definiría como la reaparición de baciloscopias y cultivos positivos tras resultado clínico-microbiológico de curación tras un tratamiento previo, definida ésta como negativización persistente del cultivo antes del 4º mes y tras acabar el tratamiento. Y abandono de riesgo de resistencias a la interrupción del tratamiento después del 1er mes tras su inicio.

Evaluación previa al tratamiento

Se debe de evaluar la historia de tratamientos previos antituberculosos y de neumonías y el uso de fármacos de 1ª y 2ª línea previos, pautas, tests de sensibilidad, resultados finales de los tratamientos previos, la exposición de contacto a casos de MDR-TB, comorbilidades y factores de riesgo de malabsorción y de efectos secundarios, prevalencias locales y de la zona de procedencia del caso de mono, poli y multirresistencia, así como la extensión y gravedad radiológica de las lesiones pulmonares, y resto de factores de riesgo de MDR-TB.

Categorías de tratamiento de la OMS y riesgo de resistencias

La categoría 1 correspondería a casos iniciales con escaso riesgo de no ser susceptibles a drogas de 1ª línea.

La categoría 2 se relacionaría con retratamiento de abandonos precoces y recaídas con riesgo de mono o polirresistencia.

La 3 correspondería también a casos nuevos con baciloscopia negativa.

Y la categoría 4, a retratamiento de abandonos, recaídas, fracasos, tuberculosis crónica o expuestos por contacto a pacientes con MDR ó XDR-TB, con sospecha de MDR ó XDR-TB.

Tratamiento y retratamiento según el patrón de resistencias

El tratamiento estándar inicial recomendado de casos susceptibles a fármacos de 1ª línea (categoría 1 de la OMS) es 2HRZE+4HR.

Un ejemplo de tratamiento estandarizado de casos de sospecha o confirmación de mono o polirresistencias con susceptibilidad a R (categoría 2 de la OMS) sería 2(REFqZ)+7(REFq) con éxito del 95% y efectos secundarios < 10%.

En cuanto a la categoría 4 de la OMS: Los casos de sospecha o confirmación de MDR-TB podrían ser tratados en unidades expertas con Kn/Cm-Lx/Mx-Pto-Cs / Lx/Mx-Pto-Cs con éxito > 80-85% y efectos secundarios entre 10-30%, o bien 4Kn-Pto-H-Gx-Cfz-E-Z / 5 Gx-Cfz-E-Z con éxito del 87.9% y también escasos efectos adversos.

Para los casos de XDR-TB y retratamientos de MDR-TB que han recibido en el pasado drogas de 1ª y 2ª línea un tratamiento estándar plausible podría ser Mx-Cm-PAS-Lz-Clof-Imp / Clav-(Bq?). aunque los casos de pre-XDR-TB y XDR-TB que han recibido múltiples drogas de 2ª línea en el pasado, precisarían más bien un tratamiento individualizado por expertos.

Tests de sensibilidad

Con la aparición de cepas MDR-TB en EEUU se recomienda desde 1993 la realización de pruebas de sensibilidad a los fármacos de primera línea a todos los casos iniciales de todos los pacientes diagnosticados de tuberculosis.

La extensión de las pruebas de sensibilidad a fármacos de 2ª línea está indicada en caso de encontrarse resistencias a los de 1ª.

Sin embargo todavía existe un déficit global en el mundo de capacidad de realización de dichas pruebas de forma estandarizada, calculándose que tan sólo se detecta el 5% de los casos de multirresistencia. Los métodos fenotípicos de sensibilidad a drogas de 1ª y 2ª línea de las proporciones y los automatizados en medio líquido (MGIT960, MB/BacT ALERT 3D y VERSATrek) son los de mayor aceptación y difusión en los laboratorios clínicos.

Los resultados se suelen tener en un tiempo que varía entre 2 a 10 semanas, recomendándose su realización estandarizada por el método indirecto (aislado de las muestras del cultivo), en vez del directo (a partir de las muestras de baciloscopia).

En casos de sospecha de multirresistencia se puede realizar el método directo más rápido y confirmarse después con el indirecto. Son bastante fiables para el diagnóstico de multirresistencia (detección de resistencias a R y aunque discretamente menos a H).

No obstante, existen todavía problemas de reproducibilidad y discrepancias interlaboratorios para la detección de resistencias del resto de fármacos de 1ª línea (Z, E y S), recomendándose el uso de metodologías y concentraciones antibióticas estandarizadas.

Las pruebas de sensibilidad para los fármacos de 2ª línea (amikazina, capreomicina, kanamicina, cicloserina, etionamida, ácido p-aminosalicílico, rifabutina y alguna fluoroquinolona) no se encuentran totalmente estardarizados, lo que hace que su fiabilidad y reproducibilidad sean relativas en muchos casos. Sus resultados se deben interpretar conjuntamente con una detallada historia de la exposición a fármacos de tratamientos previos.

En la actualidad hay 2 métodos comerciales para el diagnóstico rápido de multirresistencia, con la detección de las resistencias a R (iNNO Lipa Rif-TB) o junto a las resistencias también a H (Geno type MTBDRPlus), mediante hibridación inversa en tiras de nitrocelulosa. Son sencillos y rápidos (horas) con excelente sensibilidad y especificidad sobre todo para la R, sobre muestras clínicas cuando son positivas en la baciloscopia. Dichos métodos de diagnóstico rápido podrían estar indicados en los casos de fracasos, recidivas, abandonos, malas adherencias al tratameinto y grupos de alto riesgo (contactos de casos resistentes, residentes de áreas con alto porcentaje de resistencia, y pacientes con historia previa de tuberculosis mal tratada).

Recomendaciones básicas sobre el tratamiento de casos MDR y XDR-TB

Se recomiendan tratamientos directamente observados bajo supervision estricta del cumplimiento y de efectos secundarios de la medicación por grupos expertos en el manejo de fármacos de 2º línea, por Unidades de Tuberculosis Especializadas con acceso a dichos fármacos y a pruebas de sensibilidad lo más estandarizadas posibles.

En aislamiento respiratorio con ingreso inicial hospitalario en muchos casos, estudio de contactos y tratamiento de casos activos. No se recomienda el tratamiento rutinario de contactos de pacientes MDR o XDR-TB con infección tuberculosa que no han desarrollado la enfermedad, sino su seguimiento estricto.

Se debe descartar infección VIH y tratamiento especifico de coinfección por expertos, deshabituación tabáquica y enólica, y detectar y seguir estrictamente los grupos de riesgo de efectos secundarios. Así mismo, se requiere una evaluación detallada de la historia previa de fármacos, tests de sensibilidad y resultados clínico-radio-microbiológicos de los tratamientos y retratamientos previos.

Se recomienda utilizar al menos de 4 a 6 fármacos probablemente susceptibles (nunca usados previamente y sin posibles resistencias), utilizando el máximo número de bactericidas según la jerarquización de tratamientos de la OMS/UICTER: tanto en MDR como XDR-TB usar el máximo número de fármacos de 1ª línea hasta máximo de 4 que puedan ser efectivos (incluso H a altas dosis sin contarla como efectiva especialmente en XDR-TB), siempre 1 quinolona (prioritariamente Mx a altas dosis), siempre 1 inyectable (prioritariamente capreomicina si utilizados antes en tratamientos previos: tener en cuenta reaciones cruzadas) y hasta completar el resto de 4-6 fármacos fiables de los grupos 4 y 5. En la XDR se recomienda usar todos los del grupo 4 no usados y más de 2 ó 3 del grupo 5 (utilizando preferiblemente linezolid, bedaquilina o delamabid).

La duración del tratamiento inyectable es controvertida pero se recomienda por la OMS que no sea inferior a 6 meses o hasta el cultivo negativo en caso de MDR-TB y de 12-24 meses en XDR-TB. Y la duración total del tratamiento se sugiere que sea un mínimo de 18-24 meses tras la negativización del cultivo. La cirugía coadyuvante podría estar indicada siendo efectiva en casos de tuberculosis localizada.

Los resultados de retratamientos de pacientes de la categoria 4 de la OMS (MDR y XDR-TB) considerarían: la curación en caso de conversión con >5 cultivos negativos a partir del 6º mes y al final del tratamiento directamente observado; tratamiento completo si no se dispone de cultivo negativo al final del tratamiento; abandono; recaída si cultivos positivos tras tratamento completo o curación; y fracaso si existe algún cultivo de 5 positivo a partir del 6º mes.

Prevención

La OMS, la SEPAR y el Programa Nacional Consenso de las Sociedades Científicas y del Ministerio de Sanidad de 2010, recomiendan el diagnóstico, aislamiento respiratorio y tratamiento correctos precoces de los casos nuevos de TB no tratados, no convivientes de casos MDR-TB, procedentes de países con baja endemia de MDR-TB como España, siguiendo el régimen estándar 2HRZE+4HR (4 fármacos durante al menos 4 meses con isoniacida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z) y etambutol (E); seguidos de 4 meses más con isoniacida y rifampicina desde la negativización del cultivo de Lowenstein).

Recomiendan evitar la pauta 2HRZ+4HR, excepto que se disponga de pruebas de sensibilidad rápida a antituberculosos de 1ª línea, que demuestren de forma precoz su sensibilidad.

Así mismo, es necesario la utilización de combinaciones de fármacos fijas en un mismo comprimido para favorecer la adherencia, al disminuir el número de pastillas de tratamiento por toma y evitando también así monoterapias por olvidos. Se precisa la declaración, estudio de contactos, supervisión estricta de la adherencia y efectos secundarios, con informe escrito del resultado clínico y microbiológico al final del tratamiento.

El tratamiento de casos especiales y con efectos secundarios, de los grupos de riesgo o coinfección por VIH debe realizarse por Unidades de Tuberculosis Expertas, al igual que la supervisión en tratamiento directamente observado (TDO) de los grupos de riesgo de incumplimiento terapéutico y de los pacientes con tuberculosis con resistencias al tratamiento. El acceso universal a la atención médica y al tratamiento antituberculoso adecuado, incluyendo el de la población marginal e inmigrante (con o sin papeles) y de los grupos de mayor riesgo de fracaso de tratamiento, es fundamental para prevenir retrasos y fracasos del tratamiento y la generación de resistencias.

Bibliografía

  • Caminero JA et al. The Union MDR-TB Guidelines, 2013.
  • Guidelines for the programmatic management of drug-resistent tuberculosis. World Health Organization. WHO/HTM/TB 2008.402
  • Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10: 621-629.
  • Morbility and Mortality Weekly Report (MMWR). American Thoracic Society (ATS), Centers of Disease Control (CDC) and Infectious Disease Society (IDS) of America Recommendations and Reports: treatment of tuberculosis. 2003; 52: No RR.11.
  • Zignol M et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. The Journal of Infectious Diseases 2006; 194: 479-485.
  • Alcaide F, Santin M. Tuberculosis multirresistente. Enf Inf y Microbiol Clín 2008; 26; Suppl 13: 24-60.

Icon url.jpg Articulos Relacionados acerca de Tuberculosis Multiresistente

*Articulos en Pubmed
*Articulos en Google Scholar