Sindrome de Rendu-Osler-Weber

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La Telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) o síndrome de Rendu-Osler-Weber es un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia variable caracterizada por epistaxis, telangiectasias y malformaciones vasculares que pueden afectar a diferentes territorios (gastrointestinal, hepático, cerebral y pulmonar entre otros). Ocurre en 1 de cada 8000-10.000 individuos aproximadamente.

Sindrome de Rendu-Osler-Weber
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Evidencia de estructura vascular (saco aneurismático) concordante con la imagen en LID visualizado en la Rx simple, que corresponde a malformación arteriovenosa.
CIE-10 I78.0
CIE-9 448.0

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Introducción

La principal manifestación son la hemorragias, sobre todo a nivel nasal, sienda éstas en muchas ocasiones el primer síntoma de la enfermedad. El 95% de los pacientes afectados presentan epistaxis recurrente, que generalmente comienza a partir de los 12 años y se presenta con una frecuencia en ocasiones de más de quince episodios por mes. El sangrado nasal severo puede causar anemia crónica, aunque intervalos esporádicos no requieren tratamiento. Generalmente la frecuencia y severidad del sangrado nasal incrementa con la edad, aunque algunos pacientes no refieren estos cambios.

Un porcentaje similar de pacientes presenta múltiples telangiectasias en manos, cara y cavidad oral generalmente tras un período de epistaxis. En el tracto gastrointestinal las telangiectasias son causa de hemorragia en el 5-30% de los individuos afectados, de forma más frecuente en estómago y parte superior del duodeno. En el sistema nervioso central se asocia con migrañas, cefaleas, infarto cerebral, hemorragias y abscesos cerebrales. El 50% de los pacientes con HHT tendrán al menos una malformación arteriovenosa pulmonar.

Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentamente clínico pudiéndose confirmar mediante estudio molecular en algunas ocasiones.

Se han descubierto anormalidades en los cromosomas 3, 9 y 12 y se han identificado dos genes distintos cuyos alelos mutados son responsables de la enfermedad de Rendu-Osler : Endoglina (ENG) situado en 9q3.3-q3.4 y ALK-I localizado en 12q13.

Los genes ENG y ALK1 codifican el factor de crecimiento transformante tipo b (TGFb) expresado en las células endoteliales. La angiogénesis es regulada por ENG y ALK1 como reguladores positivos durante las fases de activación y resolución.

Durante las fases de activación, las células mesenquinales se diferencian a pericitos y células del músculo liso.

Se forman nuevos vasos debido a la proliferación y migración de las células endoteliales inducidas por ALK1, mientras que ALK5 induce la fase de resolución del proceso. La angiogénesis requiere un balance positivo ALK1/ALK5 y el papel de la endoglina parece ser necesario para mantener el equilibrio. Debido a un mecanismo todavía desconocido, mutaciones genéticas en los genes ENG y ALK1 causan las alteraciones en la angiogénesis que determinan las telangiectasias y las malformaciones arteriovenosas.

En los últimos años, ha habido avances importantes en el estudio de las posibles mutuaciones implicadas, sin embargo, todavía existen familias con evidencia de un trastorno de telangiectasia hereditaria, pero sin ninguna mutación identificable en un gen conocido.

Los criterios diagnósticos de la HHT son cuatro:

1. Epistaxis, sangrados nasales espontáneos y recurrentes.

2. Telangiectasias, que suelen ser múltiples y en sitios característicos: labios, cavidad oral, punta y alrededor de los dedos, nariz.

3. Lesiones viscerales características en:

La mucosa gastro-intestinal(con o sin sangrado)

Malformaciones arteriovenosas pulmonares

Malformaciones arteriovenosas hepáticas

Malformaciones arteriovenosas cerebrales

Malformaciones arteriovenosas espinales

4. Historia familiar: existiendo varios miembros con síntomas entre los familiares de primer grado en una familia Además se hacen varias consideraciones, destacando que deben descartarse alteraciones de la coagulación. Dados los avances de las técnicas de diagnóstico molecular, por las que se conocen los genes que están implicados en el desarrollo de la enfermedad, un quinto criterio diagnóstico de la enfermedad, totalmente concluyente es la presencia de una mutación en los genes de Endoglina o de ALK1.

El diagnóstico es:

• Definitivo: si se cumplen tres o más criterios

• Posible: si se cumplen dos criterios

•Poco probable: si se cumplen menos de dos criterios

Tratamiento

El tratamiento de la HHT es sintomático y la prevención de posibles complicaciones.

No existe un tratamiento que detenga el desarrollo de telangiectasias y malformaciones arteriovenosas directamente. Cada complicación de la enfermedad se trata de manera individualizada.

Por ejemplo, la anemia secundaria puede ser controlada de forma oral o parenteral con hierro o bien con transfusiones sanguíneas. En muchas ocasiones con las distintas terapias (embolización, ablación local de telangiectasias, láser, etc) se suele obtener una mejoría transitoria, volviendo a aparecer síntomas con el tiempo, sobre todo epistaxis.

Alteraciones pulmonares

Las malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVP) son lesiones raras, habitualmente congénitas, como la mayor parte del resto de malformaciones vasculares, de etiología desconocida.

Más del 70% de las MAVP están relacionadas con el HTT. Las MAVP son cortocircuitos o comunicaciones anormales arteria-vena sin desarrollo capilar. La localización periférica, junto a la superficie pleural en lóbulos inferiores pulmonares, es la más frecuente. Suelen tener morfología redondeada, oval o lobulada y su tamaño oscila desde escasos milímetros hasta varios centímetros y aumentan de tamaño con el paso del tiempo Pueden aparecer a cualquier edad de la vida, habiendo casos descritos en recién nacidos y manisfestándose habitualmente a partir de la segunda década de vida.

Según su apariencia angiográfica las podemos clasificar en simples (con una sola arteria aferente y una vena eferente), que son las más frecuentes , pudiéndose observar en este tipo de de MAVP la embolia paradójica y en complejas (con una o más arterias aferentes y sistema venoso de drenaje muy desarrollado).

Alrededor del 60% son asintomáticas. Cuando aparecen síntomas, se basan en tres mecanismos fisiopatológicos:

1. La comunicación derecha-izquierda puede dar lugar a desoxigenación que producirá cianosis acra y peribuical junto con disnea. Como consecuencia muchos pacientes pueden presentar dedos en “palillos de tambor” y policitemia reactiva.

2. La fragilidad capilar puede producir hemoptisis o hemotórax. En torno al 6-15% de los pacientes pueden presentar una hemoptisis masiva.

3. La presencia de cortocircuitos facilita la existencia de embolias paradójicas y abscesos cerebrales.

Otros síntomas y signos en las MAVP son las cefaleas migrañosas, alteraciones visuales y crisis convulsivas. Las MAVP se desarrollan y crecen más rápidamente durante el embarazo. Las mujeres gestantes con MAV sin tratar presentan un riesgo mayor de hemorragia pulmonar.

El diagnóstico de presunción se basa en la existencia de clínica sugestiva pero para el diagnóstico de certeza habrá que realizar estudios como radiografía de tórax (figura 1), gasometría arterial, tomografía computarizada (figura 2), resonancia magnética, ecocardiograma de contraste y arteriografía pulmonar (que establece el diagnóstico definitivo).

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El tratamiento tradicional de las MAVP accesibles y localizadas había sido cirugía, no estando exenta de complicaciones. En la actualidad se admite que el tratamiento de elección es la embolización vascular. No obstante, la cirugía queda reservada para cuando falla o no es factible la embolización, sobre todo en MAVP complejas y de difícil acceso vascular.




Las indicaciones de tratamiento de MAVP son:

– la prevención de embolización paradójica y las posibles secuelas neurológicas. El riesgo de un accidente cerebrovascular anual en un paciente con MAVP que presente un diámetro igual o superior a 3 mm es del 1.5%.

– la prevención de hemoptisis masiva sobre todo en pacientes jóvenes con posibilidades de embarazo.

– el tratamiento de los síntomas derivados del shunt derecho-izquierdo como son la cianosis y la disnea, sobre todo en el ejercicio.

La recurrencia tras tratamiento endovascular es muy baja (5%), dependiendo fundamentalmente de la complejidad y número de lesiones a tratar.

La hipertensión pulmonar es una complicación menos frecuente y puede ser de 2 tipos: por un lado, HP asociada a malformaciones vasculares hepáticas o pulmonares, generalmente en el contexto de estados hipercinéticos (y asociado frecuentemente a episodios de insuficiencia cardíaca), y por otro, aunque menos frecuente, HP pre-capilar como una forma de hipertensión arterial pulmonar (HAP). La presencia de HP en los pacientes con THH requiere estudios complejos para determinar a qué tipo de HP corresponde.

El estudio hemodinámico pulmonar es la herramienta diagnóstica para diferenciar ambas situaciones. La clasificación actual de HAP (Dana Point, 2008) incluye el subgrupo de HAP hereditaria que engloba a los pacientes con HAP idiopática con mutaciones de la línea germinal y los casos de HAP familiar con o sin mutaciones identificadas. La mayoría de los casos de HAP hereditaria son causados por mutaciones en el gen del receptorII de las proteínas morfogénicas del hueso (BMPR-II), un miembro de la superfamilia del receptor del TGF-β. En la HAP asociada a la THH no se encontraron mutaciones del BMPR-II, pero sí en otros genes que codifican componentes del receptor del TGF-β, como el activin receptor-like kinase 1 (ALK-1) y la endoglina (ENG).

La experiencia del tratamiento médico de la HAP en la THH está limitada a casos clínicos esporádicos reportados, ya que no existen estudios clínicos aleatorizados, y dada la baja frecuencia de esta patología es poco probable que se puedan desarrollar. Se han utilizado medicaciones aprobadas para el tratamiento de la HAP idiopática con resultados satisfactorios, por ejemplo bosentán.

El hallazgo simultáneo de HAP y MAV pulmonares es poco frecuente y merece especial atención, ya que se ha descrito que la embolización de las MAV puede producir un aumento de la poscarga del ventrículo derecho y desencadenar insuficiencia cardíaca derecha aguda. Existe poca evidencia sobre los cambios hemodinámicos esperados post embolización.

En conclusión, la enfermedad de Rendu Osler Weber es una enfermedad con manifestaciones variables, siendo su diagnóstico fundamentalmente clínico. El tratamiento es sintomático e individualizado según las manisfestaciones en cada paciente. Es imprescindible un estudio minucioso para tratar y prevenir posibles complicaciones.

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