Sarcoidosis

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La definición de sarcoidosis está condicionada por dos factores:

  • 1. Se desconoce su etiología.
  • 2. Es extraordinariamente variable en sus manifestaciones clínicas.

A finales de la década de los ochenta los consensos internacionales elaboraron una definición extremadamente larga y descriptiva, pero que aun podría considerarse válida: “la sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología desconocida, que afecta principalmente al adulto joven, y cuyas manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen adenopatías hiliares bilaterales, infiltrados pulmonares de diversos tipos, adenopatías periféricas y lesiones cutáneas y oculares, aunque puede afectarse toda la economía.

SARCOIDOSIS

Sarcoidosis
Clasificación y recursos externos

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Imágenes de aspecto fibrótico cicatricial en ambos lóbulos superiores con pérdida de volumen de los mismos, en paciente con sarcoidosis pulmonar con evolución hacia la fibrosis.
CIE-10 D86.
CIE-9 135
OMIM 181000
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MedlinePlus 000076
MeSH D012507

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Definición

Una definición más concisa podría ser: la sarcoidosis es una enfermedad de origen desconocido, caracterizada por la presencia de granulomas en múltiples órganos y sistemas, aunque los pulmones y los ganglios mediastínicos son las estructuras afectadas más constantemente. Un proceso sistémico y una variedad de tejidos alterados pueden ser manifestaciones clínicas concomitantes o incluso iniciales. El curso es variable, desde asintomático con resolución espontánea hasta la progresión de la enfermedad con fallo orgánico e incluso muerte.

Epidemiología

La incidencia y prevalencia de la sarcoidosis son muy variables según países y áreas, y en ello influyen razones ambientales y genéticas pero también el nivel de sospecha e interés del colectivo científico. Cualquier estimación de la incidencia real de la enfermedad debería tener en cuenta que sólo se diagnostica 1 de cada 10 casos. Este dato se conoce después de un estudio llevado a cabo en la década de los 60 en Malmöe, y el hallazgo parece sólido porque en Suecia era donde se conocía una incidencia más alta, y donde la tuberculosis era menos frecuente que en otros países europeos. Este hecho la colocó entre las enfermedades “iceberg” y nos avanza hechos clínicos (puede ser completamente asintomática) y de historia natural (curso autolimitado). La tasas de incidencia y prevalencia serían mayores en países nórdicos (Suecia, Finlandia, Noruega, e Irlanda del Norte) y Estados Unidos (80-20 por 100.000 habitantes), y la prevalencia debería ser más alta teniendo en cuenta que su mortalidad es muy baja, pero ello no queda bien reflejado en los datos de la literatura. En Cataluña la incidencia recogida es de 1-5/100.000 h. Pero podría estar alrededor del 4%, puesto que en la provincia de Barcelona era superior, quizá porque es donde se concentra mayor número de hospitales terciarios. Algunos países asiáticos tendrían prevalencias más bajas, como Japón (1/100.000 h.). La edad de mayor prevalencia está entre los 20-50 años, pero seguramente la edad de comienzo más frecuente está entre los 30-40. La enferma mayor al comienzo la hemos visto a los 81 años y la sarcoidosis infantil es extraordinariamente rara. Las formas de comienzo insidioso-crónico inciden en general en edades más avanzadas. La sarcoidosis que cursa con eritema nodoso es claramente más frecuente en mujeres (3:1) pero en el conjunto de casos la frecuencia entre sexos es parecida. Se acepta que la población afroamericana de USA y Puerto Rico es más susceptible a la sarcoidosis, con mayor prevalencia y gravedad. Esto mismo no ocurriría en los países subsaharianos. Estudios más recientes hubieran podido confirmar lo primero en Sudáfrica. También se aceptó que en Europa la prevalencia disminuía de norte a sur. Existen varias observaciones de aglomeración familiar significativa, con un máximo de un 10% de casos entre los familiares, prevalencia que sería absolutamente superior a la de la población general. La observación aún más llamativa es que la sarcoidosis familiar tiene una prevalencia parecida para consanguíneos y no consanguíneos. Esto definitivamente sugeriría una causa transmisible de mayor peso que la genética, y se están realizando muchos esfuerzos de investigación en este sentido. El factor de riesgo negativo (protector) más constante es el tabaquismo activo (OR= 0.65), lo que queda poco explicado.

Etiología y patogenia

La causa investigada históricamente de forma más amplia es la infecciosa u otra transmisible y entre ellas alguna bacteria del género micobacteria, incluida la micobacteria tuberculosa. Ante la falta de evidencia absoluta de una causa infecciosa debe tenerse presente la posibilidad de que el agente causal pudiera ser no exclusivo, que interactuaría con particularidades genéticas del huésped, o incluso que el germen causal fuera modificado u otras variantes (formas L y fagos de micobacterias. La sarcoidosis comparte la posible relación con agentes infecciosos con otras enfermedades granulomatosas de origen desconocido, como la enfermedad de Crohn o la cirrosis biliar primaria. Dos observaciones clínicas concretas, sin valor demostrativo absoluto, sugieren fuertemente la transmisibilidad de la sarcoidosis: en un caso un receptor de transplante cardiaco y en otro de transplante medular, ambos de donantes en los que se confirmó que padecían sarcoidosis (en el primero en la necropsia), desarrollaron sarcoidosis en un período corto de tiempo. Mitchell y Cols, en investigaciones que continuaron por más de 2 décadas, demostraron razonablemente la transmisibilidad de la sarcoidosis. Lamentablemente, otros investigadores no pudieron confirmar estos hallazgos. Algún otro investigador reprodujo lesiones oculares a partir de humor vítreo de pacientes con sarcoidosis. Varios autores, entre ellos Xalabarder en Cataluña habían objetivado ya bacilos ácido-alcohol resistentes en tejidos de pacientes con sarcoidosis (piel, ganglios y pulmón). La dificultad para obviar la relación entre micobacterias y el paso por filtro de 2 µg y la imposibilidad de cultivo llevó a invocar el papel de los fagos, modificación de los bacilos en protoplastos o formas L desprovistas de pared. Más recientemente se llegó a obtener por hemocultivo formas L de micobacterias a partir de sangre de pacientes con sarcoidosis, pero la observación no se comprobó cuando también se estudiaron controles. La introducción de la PCR u otros métodos de identificación de biología molecular podía hacer suponer que desvelaría el misterio pero en la actualidad, más de 20 trabajos que investigan “copias” de DNA de micobacterias en tejidos de sarcoidosis han mostrado resultados discordantes. Nosotros mismos hemos obtenido resultados que sugerirían una clara presencia de DNA de micobacteria tuberculosis en tejidos sarcoidóticos. Por técnicas semejantes de PCR se ha intentado establecer también una relación con Propionibacterium Acnei y el P. Granulosus. También se ha establecido una posible relación causal de sarcoidosis con la Yersinia enterocolitica, virus de Epstein-Barr, y Chlamydia pneumoniae, entre otros. Los cultivos de virus de tejidos fueron negativos. Nunca se atribuyó la sarcoidosis a algún tipo de prión. Nunca se realizó un ensayo controlado con tuberculostáticos en sarcoidosis. Diferentes estudios han tratado de identificar el gen o genes posiblemente implicados en la sarcoidosis. Shurmann y Cols. investigaron 138 individuos de 63 familias alemanas y utilizaron marcadores microsatélite para identificar áreas del genoma relacionables con la enfermedad. El hallazgo más destacable fue la relación con una sección en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6. Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLA DR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros por el contrario conferirían protección (HLA DR, DR4, y tal vez HLA DQ* 0202). En otro nivel, los polimorfismos del TNF- pueden condicionar la forma clínica (S. Löfgren) o la gravedad. Otros polimorfismos estudiados, como el enzima conversor de la angiotensina, también han sido relacionados con la susceptibilidad y cronicidad. La interrelación de un agente externo con determinantes genéticos no es una especulación sin base. La disminución de la inmunidad celular cutánea inespecífica, y también algunos marcadores de autoinmunidad (ANA) positivos y la hipergammaglobulinemia sugerirían un posible factor causal inmunológico. El reconocimiento del predominio de los linfocitos CD4 sobre la CD8 en el lavado broncoalveloar favoreció el estudio de la vertiente inmunológica de la sarcoidosis, y algunas citoquinas se han asociado a un mejor o peor pronóstico.

Anatomía patológica

La sarcoidosis es una enfermedad generalizada que prácticamente puede afectar a cualquier órgano de la economía, y se expresa con el mismo tipo de lesión elemental, el granuloma sarcoideo no necrotizante. Los órganos más comúnmente afectados son los pulmones, junto con los ganglios mediastínicos. Probablemente los pulmones están afectados en el 100% de los casos, aunque la distribución, tamaño y otros factores, condicionan que la afectación pueda comprobarse en la pieza biópsica o con las técnicas de imagen. El granuloma “sarcoideo” es un granuloma no necrotizante cuya “fisonomía” es la misma sea cual sea el órgano afectado. Es parecido al granuloma por “cuerpo extraño” y está compuesto por un apelotonamiento de células epiteloides de origen histiocitario, arracimadas, salpicadas por algunas células multinucleadas gigantes tipo Langhans y algunos linfocitos u otras células inflamatorias. Sus bordes son generalmente bien circunscritos y a menudo están rodeados por una empalizada de fibroblastos. La fibrosis hialina puede remplazar parte o totalidad del granuloma; en algunos casos pueden existir pequeños focos de necrosis central que no obstante elevarían la sospecha de infección. Los granulomas afectan predominantemente al intersticio más que el interior de los alvéolos. Pueden distribuirse aislados, sin alteración de la arquitectura pulmonar, pero en algunos casos confluyen constituyendo masas que remplazan porciones de parénquima. Su distribución más característica es a lo largo de las vías linfáticas, los haces broncoalveolares, los septos interlobulares y recubriendo la pleura. Aunque una estrecha hilera de células inflamatorias crónicas rodea los granulomas, usualmente las células no se extienden para producir una neumonía intersticial significativa. Puede haber una serie de inclusiones en el seno de los granulomas y de los histiocitos, como los cuerpos asteroides, los de Schaumann y los concoides. Ninguno de ellos es completamente patognomónico de sarcoidosis. En algunos casos los granulomas se sitúan alrededor de las arteriolas y las vénulas, deformándolas sin ocluirlas ni invadirlas pero pueden inducir a pensar en vasculitis. También pueden observarse partículas birrefringentes de oxalato cálcico en el seno de los granulomas, correspondientes a las mencionadas inclusiones y que pueden inducir al diagnóstico erróneo de neumoconiosis.

Manifestaciones clínicas

Formas Clínicas

Se acepta que existen dos formas clínicas de presentación, una subaguda y otra crónica.

  • La forma subaguda suele acompañarse de síntomas generales como febrícula, que puede llegar a ser fiebre de unas semanas de duración, astenia y fatiga fácil, artromialgia, de predominio en tobillos, y que cuando se acompaña de eritema nodoso (EN) facilita la sospecha diagnóstica. El EN consiste en lesiones dolorosas nodulares subcutáneas simétricas, localizadas sobre todo en cara anterior de piernas (región tibial) en número de 4 a 12 de promedio, rojo violáceas que sufren una transformación en el transcurso de 2-4 semanas a un color amarillento como si hubiera habido una equimosis, y en las formas más floridas se acompaña de artromialgia-artritis de rodillas y tobillos, siendo característica también una tumefacción-edema de los tejidos circundantes a región de tobillo. Mucho menos frecuentemente estas lesiones pueden verse en primoinfección tuberculosa, lepra, reacción post-estreptocócica, y otros procesos. El EN, de la causa que fuere, es más frecuente en la mujer que en el hombre. En algunos pacientes varones pueden palparse lesiones subcutáneas más pequeñas y poco o nada dolorosas, como si fuera un EN abortado. El cuadro subagudo puede además cursar con tumefacción parotídea, uveítis o tumefacción de glándula lagrimal o todas ellas. Esta situación clínica se acompaña de adenomegalia hiliar, paratraqueal muy típica que, cuando el cuadro es completo, le confiere un carácter casi patognomónico. El EN en la mayoría de casos es contemporáneo pero en algunos podría preceder a la adenomegalia. Los síntomas respiratorios que acompañan a esta situación sería nulos o escasos: tos seca irritativa, con características de hipereactividad, y en algunos casos una sensación de “molestia mediastínica” que los pacientes refieren como dolor muy leve retroesternal o supraclavicular y que a veces aumenta con la respiración, o incluso con la ingesta de alcohol como se ha descrito en la enfermedad de Hodgkin.
  • En la forma crónica de presentación insidiosa, la afectación más frecuente suele ser también la respiratoria, que tiene unos síntomas y un curso insidiosos. Los síntomas pueden ser la tos, con o sin expectoración, y en algunos casos más avanzados la disnea de esfuerzo. En estos casos la radiografía de tórax es anormal. Con frecuencia pueden coexistir otras manifestaciones, como las lesiones cutáneas tórpidas tipo lupus pernio, parálisis facial, iridociclitis, hepato-esplenomegalia, adenopatías u otros. En algunos enfermos la afectación es predominantemente bronquial o pleural, con los síntomas y signos consiguientes. En estos casos la radiografía de tórax muestra un patrón intersticial de distribución preferentemente central y en lóbulos superiores, en forma de líneas de grosor variable, en ocasiones un patrón miliar o incluso nodular, y aun más raramente alveolar, de situación no siempre simétrica, que puede coexistir con la presencia de adenopatías, lo que facilita el diagnóstico, pero en otros casos cursan sin adenopatías. En ausencia de adenopatías los hilios son borrosos. En casos de fibrosis pulmonar por sarcoidosis bien establecida, la auscultación puede ser normal o casi normal y no suele haber acropaquia. Las formas crónicas insidiosas suelen constituir entre le 20 y el 40% del conjunto de las series.
  • Hemos hablado de dos formas clínicas, subaguda y crónica, pero hay que distinguir una tercera, la forma asintomática. Ésta puede mostrar sólo adenopatías hiliares y mediastínicas o también afectación parenquimatosa.

Manifestaciones Biológicas

Ninguna determinación de laboratorio es patognomónica o diagnóstica. Las determinaciones de fase reactante aguda (VSG, proteína C reactiva) se alteran en las fases subagudas. La hipercalciuria y/o hipercalcemia son relativamente constantes y podrían tener un valor orientativo. Según los órganos afectados pueden alterarse algunos parámetros (perfil hemático, renal, hepático, etc...) La hiperglobulinemia es frecuente. La investigación de la inmunidad celular tendría sólo un discreto valor orientativo, además de que un PPD (+) en según que situación clínica puede orientar contra la sarcoidosis, y los CD4 pueden estar disminuidos. El ADA en líquido pleural podría estar aumentado. En la neurosarcoidosis el LCR mostraría linfocitosis y aumento de proteína. Aunque menos robusta de lo que se creyó, la prueba reina es la elevación de la enzima conversora de la angiotensina, y puede tener un valor orientativo tanto en el diagnóstico como para la actividad. Está elevada en otros procesos granulomatosos como tuberculosis, E. de Gaucher, cirrosis o hipertiroidismo, entre otros, y por otra parte puede ser normal en casos de sarcoidosis.

Síntomas generales

Cuando hay fiebre suele ser febrícula. Algunos casos especiales pueden presentarse con fiebre alta en forma de fiebre de origen desconocido. En estos casos la afectación hepática puede ser predominante. La pérdida de peso no suele ser superior a 3-4 Kg. La astenia puede verse tanto en formas subagudas como en crónicas. La fatiga quizá pueda ser signo de actividad porque se acompaña de signos biológicos de fase reactante aguda. La sarcoidosis debe incluirse entre las enfermedades a descartar en el síndrome de fatiga crónica. La depresión es más frecuente de lo esperable en otras enfermedades crónicas de impacto similar. La calidad de vida está afectada, y más aún en los enfermos que reciben corticosteroides.

Síntomas respiratorios

La tos es muy frecuente y puede estar relacionada con ocupación mediastínica, hiperreactividad, lesiones endobronquiales, desestructuración, o bronquiectasias por tracción. El dolor torácico por ocupación mediastínica es leve, en forma de opresión retroesternal, a veces con irradiación supraclavicular, puede aumentar o no con la respiración y en algunos casos con la ingesta de alcohol. Las cicatrices próximas a la pleura pueden provocar “pinchazos” de poca importancia. La pleuritis es rara y se manifestaría por dolor torácico. El esputo hemoptoico puede hacer sospechar estenosis bronquiales. Cuando una cavitación o zona bullosa se complica con micetoma, puede producirse hemoptisis masiva que, siendo muy rara, puede ser la segunda causa de muerte de origen respiratorio después de la insuficiencia respiratoria. La disnea es un síntoma propio de los estadios II, III y IV y está en relación con la gravedad de la enfermedad. Casi siempre está relacionada con la restricción, más que la obstrucción. Casi nunca observa acropaquia llamativa, al revés que la fibrosis pulmonar. Muy frecuentemente la auscultación es normal. Al revés que en la fibrosis pulmonar idiopática no se auscultan estertores “velcro” en las bases y sólo en las formas más avanzadas se auscultan estertores, o roncus en campos superiores. Estridor, síndrome de cava, signos de parálisis frénica, son manifestaciones anecdóticas.

  • RADIOGRAFÍA DE TÓRAX. Es fundamental para la orientación diagnóstica. Con frecuencia la observación de adenopatías es muy típica. Clásicamente permitió clasificar en estadíos a la sarcoidosis.
    • Estadio I: aparición exclusiva de adenopatías:
    • Estadío II: adenopatías + afectación parenquimatosa.
    • Estadio III: sólo parenquimatosa.
    • Estadío IV: fibrosis pulmonar.

Se habla de estadío 0 cuando la sarcoidosis es sólo extratorácica.

Esta clasificación siempre fue discutida porque no seguía un orden cronológico y no se ha actualizado a las imágenes de la TAC de alta resolución, por lo que cada vez está más en desuso. Existen muchas más formas o patrones de alteración radiográfica que pueden revisarse en otros textos. Muy raramente, al menos en nuestro medio, puede producirse una cavitación que corre el riesgo de ser colonizada por un Aspergillus. La afectación parenquimatosa en la radiografía de tórax puede ser muy variada. En general cursa con patrón intersticial de diverso grosor y/o nódulos de tamaño pequeño en profusión variable, de predominio apical y central, característicamente variado y asimétrico. Líneas de mayor a menor grosor que confluyen a los hilios, patrón pseudomiliar, áreas de patrón alveolar apicales o periféricos que pueden confundir con TbC o NE, conglomerados (pseudosilicóticos), apanalamiento (apical y más central), pleural, cardiomegalia, bullas o pseudocalcificaciones, mieloma, ganglios calcificados en cáscara de huevo, hilios desdibujados, son algunas de las formas o signos que puede presentar la sarcoidosis. Podemos afirmar la fibrosis por la pérdida de volumen, desviación de la tráquea y apanalamiento y/o pseudocavitaciones.

  • TAC TORÁCICA. Los progresivos avances de imagen de TAC hasta la modalidad de reconstrucción con multicortes aumentan la posibilidad de sugerir un diagnóstico cuando se combinan datos clínicos y de laboratorio. La detección, extensión, tamaño, profusión de adenopatías mediastínicas en la TAC es muy superior a la de la radiografía de tórax. La visualización de nódulos, de menor a mayor tamaño y con distribución difusa pero predominando en lóbulos superiores y de profusión variable, es muy superior con la TAC. A veces se agrupan en forma de galaxia (signo de la galaxia); otras en forma de “hormigas en una rama”. La TAC permite comprobar la distribución del engrosamiento de los septos interlobulares con pequeños nódulos asociados a las bandas broncovasculares o regiones subpleurales, que sin ser patognomónica es muy sugestiva. La determinación de la fibrosis pulmonar también es más segura mediante la TAC.

Sistema linfático

El engrosamiento generalizado de adenopatías de pequeño tamaño, no dolorosas y rodaderas sería relativamente frecuente (15-20%). El agrandamiento de las epitrocleares es bastante típico. Sólo excepcionalmente las adenopatías adquieren un tamaño alarmante.

Piel

Ya hemos mencionado el EN como típico del estadío I. Debe tenerse presente que su biopsia no es útil, porque no es una lesión específica de sarcoidosis, incluso cuando existen infiltrados pseudogranulomatosos. El lupus pernio también mencionado antes, acompaña a formas crónicas. Asienta sobre todo en nariz, y puede extenderse a mucosa nasal, mejillas, labios y pabellones. Adquiere la forma de placa o placas violáceas. El que las cicatrices antiguas se modifiquen, adquiriendo un color próximo al violáceo es casi patognomónico pero infrecuente. La afectación cutánea se ve entre un 10% y un 20%, independientemente del EN. Siempre que se sospeche sarcoidosis y no tengamos diagnóstico deberíamos consultar al dermatólogo, pues una biopsia de piel a tiempo puede ahorrar muchas molestias a los pacientes.

Oftálmicas

La afectación oftálmica se ve entre un 10% y un 15%. La uveítis es propia de las fases subagudas pero también se ve en las crónicas. Cursa con fotofobia, lagrimeo y tal vez visión borrosa. Los pequeños nódulos conjuntivales son frecuentes y susceptibles de biopsia por ser relativamente accesibles. Las formas crónicas de iridociclitis pueden ser el problema principal del paciente por amenaza de ceguera. El agrandamiento de glándulas lacrimales es típico.

Glándulas Salivales

El agrandamiento parotídeo, junto con uveítis, a veces parálisis facial (no por invasión), EN y adenopatías hiliare, es propio de fase aguda. La biopsia de una parótida claramente agrandada en el contexto de sarcoidosis es rentable.

Sistema nervioso

La afectación es rara (<5%). Los nervios craneales son los más afectados, sobre todo el facial. La combinación de manifestaciones del SNC, el periférico, medular, e incluso músculo en un paciente puede hacer sospechar sarcoidosis. La diabetes insípida es una manifestación de sarcoidosis y puede dar lugar a confusión con granuloma eosinófilo. La afectación neurológica, además de ser muy proteiforme es especialmente resistente a los corticoides.

Corazón

La cardiopatía suele tener una frecuencia inferior a un 5%, pero en series necrópsicas es mayor. El haber sido descrita como causa de muerte súbita en jóvenes, magnifica desmesuradamente su importancia. Quizá la manifestación más frecuente sea el bloqueos A-V parcial y los bloqueos de rama, y arritmias no trascendentes, pero puede también observarse un bloqueo A-V completo, y extrasistolia ventricular. Se puede ver miocardiopatía dilatada o restrictiva, insuficiencias valvulares por afectación de músculo papilar , pericarditis y otras. Parece sensato que en el estudio general de un paciente con sospecha de sarcoidosis, además de valorar el tamaño de la silueta cardiaca por radiografía de tórax se practique un ECG, y quizá un ecocardiograma. Las coronarias no se afectan. Raramente se han descrito formas en apariencia aisladas de hipertensión arterial pulmonar por afectación selectiva sarcoidótica de arterias pulmonares.

Hígado

La afectación hepática es tan frecuente (50-80%) que la biopsia hepática llegó a utilizarse como método diagnóstico. Aunque las causas de granulomatosis hepática son múltiples, se han visto formas anecdóticas de pseudocirrosis o hipertensión portal por conglomerados de granulomas y cicatrices. Se ha descrito casos de asociación intrigante con cirrosis biliar primaria. Con ecografía o TAC se ha descrito acúmulos de granulomas pseudotumorales.

Esplenomegalia

Puede verse entre un 5-10% de casos, y raramente es la principal manifestación. La esplenomegalia gigante suele ser causa de las manifestaciones hematológicas de pancitopenia o disminución, única o combinada, de las 3 series. Aunque puede existir afectación granulomatosa de la médula ósea, la afectación de las series por infiltración granulomatosa es rara.

Sistema músculo-esquelético

La artralgia en las formas subagudas puede estar presente casi en un 50%; cuando existe EN, la artritis de rodillas y/o tobillos puede verse incluso hasta en un 20%. Es típica la afectación periarticular de los tobillos, con una tumefacción parecida a la de la periostitis paraneoplásica. Los cuadros de artritis deformante que simulen una artritis reumatoide son raros. La afectación granulomatosa de músculo debe ser frecuente (algunos autores han llegado a obtener un 50% de positividad con biopsia de gemelos a ciegas). Las formas pseudomiopáticas son muy excepcionales. La afectación diafragmática es una de ellas, pero anecdótica.

Sistema endócrino-metabólico

La tiroides puede afectarse histológicamente y mostrar nódulos detectables por ecografía. Raramente, la sarcoidosis puede causar hipotiroidismo y se han descrito casos de hipertiroidismo que seguramente son asociaciones casuales. Las suprarrenales no suelen afectarse y cualquier déficit hormonal tendría un origen central. La hipercalcemia, que raramente es sintomática (astenia, poliuria), es frecuente, pero su causa no está relacionada con las paratiroides sino con un no bien aclarado aumento de la “sensibilidad” o “absorción” de la vitamina D.

Riñón y sistema excretor urinario

La manifestación más importante sería la nefropatía intersticial o la nefrocalcinosis secundaria a hipercalcemia, y puede ser causa de insuficiencia renal incluso tributaria de diálisis.

Tracto gastrointestinal

Es rara, no superior al 1% pero localizada en cualquier punto del trayecto. En pieza quirúrgica habría que distinguirla del Crohn o la tuberculosis digestiva.

Organos de reproducción

Se ha descrito formas clínicas en testículo, epidídimo, o útero, entre otras. Se ha demostrado también en mama.

Situaciones Especiales

Las manifestaciones en el niño y adolescente suelen tener la misma presentación que en el adulto, pero quizá con más frecuencia son sintomáticas, aunque que tienen buen pronóstico. Pero hemos visto un caso de evolución hasta la necesidad de transplante. En la embarazada el comportamiento es parecido al conjunto, sin riesgo para el feto. Recientemente se ha visto sarcoidosis que debuta en el transcurso de hepatitis C al tratarla con interferón. Hay pacientes HIV+ que al ser tratados presentan sarcoidosis de “novo”, en el contexto de un síndrome de restauración inmune.

Otras exploraciones

La gammagrafía con Galio 67 tuvo mucha aceptación pero actualmente se consideraría poco útil. La imagen en “oso panda” se llegó a considerar muy típica pero no lo es. Es posible que el PET llegue a tener utilidad para indicar zonas o áreas a biopsiar. La resonancia magnética será la exploración de elección para SNC.

Test de Kveim

Actualmente en Europa no se dispone de antígeno y en Estados Unidos se usa sólo en centros especializados. Se le dio un valor similar al de la biopsia de tejido, pero la especificidad nunca llegó a ser del 100% y con el riesgo de transmisión de enfermedades por priones no debería utilizarse.

Lavado Broncoalveolar

Una marcada linfocitosis a expensas sobre todo de CD 4 puede ser útil en el diagnóstico diferencial, pero nunca específica. El lavado simultáneo de diferentes segmentos puede dar resultados distintos. No obstante, se le atribuye valor para juzgar la actividad y se emplea para seguimiento. Sin embargo, no parece que esté justificado para esa finalidad.

Determinación de Berilio

En algunos casos de diagnóstico diferencial puede ser necesaria la investigación de berilio en orina.

Biopsias de Tejido

Las lesiones cutáneas deben biopsiarse siempre. Las lesiones accesibles (nasales, laríngeas, lagrimales, conjuntivales, salivales) en general también. La biopsia transbronquial es muy útil y con alto rendimiento, pero tiene una morbilidad que debe sopesarse. La biopsia pulmonar quirúrgica debe reservarse para situaciones diagnósticas complejas. La biopsia hepática, endomiocárdica, de nervio periférico o sistema nervioso central debe reservarse para la afectación intensa o difícil, predominante en dichos órganos. La biopsia de ganglios muy accesibles puede practicarse, pero con frecuencia aporta resultados inespecíficos. Las adenopatías solitarias o diseminadas grandes deben biopsiarse siempre. La biopsia “ciega” de Daniels también tuvo predicamiento, pero tampoco debe utilizarse. En lo posible, en las muestras biópsicas deberemos aplicar técnicas histológicas amplias y cultivos microbiológicos para descartar otras causas de granulomas, según los órganos afectados.

Exploración Funcional Respiratoria

La exploración funcional tiene poca utilidad diagnóstica pero es muy útil para determinar el grado de la afectación funcional, el pronóstico, el seguimiento y valoración de tratar o no tratar. En los estadíos I cabe esperar que la función respiratoria sea normal, aunque puede existir una hiperreactividad con test broncodilatador positivo. En los estadíos II y III, entre un 40 y un 70% de casos tienen alteraciones funcionales, lo que indica un cierto grado de “disociación” entre las lesiones de imagen y las funcionales. En ocasiones ocurre que radiografías espectaculares cursan con función respiratoria normal o poco alterada (como en la silicosis por ejemplo) que permitirán una conducta prudente. Lo más característico es la existencia de un patrón restrictivo y una disminución más moderada de la difusión. En casos en que la afectación endobronquial es prominente puede observarse un patrón obstructivo. Sólo en pocos casos se ha demostrado afectación de la función diafragmática. A las 3 semanas de tratamiento con corticoides ya se obtiene casi el máximo de beneficio en la función respiratoria y este máximo raramente se obtiene más allá de las 8 semanas.

Imágenes de masa hiliar bilateral con calcificaciones asociadas puntiformes en paciente con sarcoidosis con formación de conglomerados.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

No existe ninguna prueba completamente diagnóstica. Algunas combinaciones clínicas y de imagen proporcionan una seguridad al clínico experto superior a la misma anatomía patológica. Un esquema simplificado del diagnóstico diferencial sería:

  • Estadío I. EN con adenopatías hiliares bilaterales típicas. En este caso el PPD (-) ayudaría a descartar TBC. Un abordaje razonable sería la broncoscopia con BAL y biopsia bronquial sin biopsia transbronquial, y en centro experimentado, la punción biopsia de ganglios paratraqueales con TAC previa para localizarlas. El BAL demostrará linfocitosis. Un CD4/CD8 superior a 3.5 tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad el 52% e irá descendiendo según la exigencia de la cifra del cociente. En un estudio reciente, la punción con aguja de Wang permitió el diagnóstico en 16 de 20 pacientes (76%) y tuvo el valor añadido de contribuir a descartar otras causas como tuberculosis o metástasis de hipernefroma, o incluso linfoma. La biopsia bronquial en estadío I tendrá poco rendimiento, al igual que la transbronquial. En esta situación tendría un riesgo prohibitivo. La coexistencia de EN y adenopatías hiliares bilaterales en un linfoma es menos que anecdótica. El dilema de EN con artritis, con o sin uveítis y sin adenopatías en la radiografía de tórax se resuelve con la TAC, que las demuestra.
  • Estadio II radiológico. La anamnesis deberá descartar viajes o estancias en países donde las micosis pulmonares sean endémicas, datos de sospecha de tuberculosis y exposición a sílice, berilio u otras. El PPD será negativo y la ECA tiene una sensibilidad del 57% y una especifidad del 90%. Deberemos rastrear piel y ojos. Broncofibroscopia con BAL, biopsia bronquial (aproximadamente del 50%), punción biopsia ganglionar y biopsia transbronquial (90% de sensibilidad cuando se obtienen 4 muestras, pero no está exenta de morbilidad). En caso de negatividad podría valorarse la mediastinoscopia si hay adenopatías laterocervicales accesibles. En caso de negatividad ponderar el valor de la TAC, que es alto. Cuando la enfermedad fue difusa permitió el diagnóstico con seguridad en el 77% de casos (Mathieson, 1989), pero ahora y con radiólogos expertos los resultados son mejores. Un diagnóstico a descartar sería la linfangitis con metástasis ganglionares .
PET-CT Sarcoidosis.
  • Estadío III. Comparte muchas de las situaciones anteriores sin la particularidad de las adenopatías ganglionares. Anamnesis profesional, búsqueda de radiografías antiguas, descartar exposiciones propias de broncoalveolitis alérgica e investigar alguna manifestación extrapulmonar de sarcoidosis (incluidas cicatrices cutáneas), ECA y linfocitosis en BAL serán actuaciones muy útiles, y la biopsia transbronquial si debe practicarse. La auscultación es casi siempre normal o poco llamativa. Las manifestaciones radiológicas más atípicas, como los infiltrados alveolares, conglomerados en vértices y nódulos de mayor tamaño, dificultarán el diagnóstico.
  • Estadío IV. La fase de fibrosis deberá distinguirse fundamentalmente de la fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis pulmonar que acompaña a la colagenosis. Alguna manifestación articular, cutánea, muscular o neurológica puede confundir con la colagenosis. En algunos casos, la fibrosis pulmonar de la esclerodermia puede distribuirse por los campos superiores. Si la sarcoidosis produce zonas de grandes bullas podría confundirse con linfangioleiomiomatosis o granuloma eosinofílico avanzado.
  • Estadío 0. Supone la existencia de manifestaciones propias de sarcoidosis, con radiografía de tórax normal y en muchos casos histología con granulomas. Las situaciones de diagnóstico diferencial son ilimitadas. El dermatólogo deberá distinguirlas de lepra o tuberculosis cutánea por ejemplo. El oftalmólogo deberá buscar la uveitis. La ECA y el BAL pueden ser de gran ayuda. Aunque una biopsia pulmonar quirúrgica sería positiva en más del 90% de casos, en general no estaría justificada a no ser que las manifestaciones extrapulmonares fueran muy amenazantes (miocardiopatía, arritmias, afectación neurológica importante).

Tratamiento

El tratamiento de la sarcoidosis no ha avanzado demasiado desde la primera vez que se emplearon los corticoides en la sarcoidosis, en 1951. Si recordamos que el 80% o más de los pacientes en estadío I, el 50-60% de los II, y el 0% de los III y IV remiten espontáneamente, comprenderemos las dificultades de decidir tratar y de valorar sus resultados. Hay pocos estudios rigurosos, con aleatorización, suficiente número de pacientes y con seguimiento suficientemente largo. El criterio de centros internacionales con mucha experiencia pero sin estudios controlados sería el de emplear corticoides sobre todo en los casos con afectación parenquimatosa, afectación funcional significativa y/o síntomas a largo plazo; mantener el tratamiento de forma prolongada o siguiendo el ritmo de las recaídas proporcionaría una ventaja final de alrededor de un 10% de aumento de la FVC. El estudio más completo fue el de la Sociedad Británica Torácica (BTS). En el se abogaba por una combinación que empezaba con corticoides sistémicos y continuaba con la administración de corticoides inhalados.

Sobre si tratar o no habría cuatro posturas diferentes:

  • 1)“apagar el incendio” lo más pronto posible para limitar las áreas “quemadas”.
  • 2) no iniciar el tratamiento y esperar un tiempo no inferior a los 6 meses para observar la tendencia espontánea del caso.
  • 3) tratar, suspender, tratar y así sucesivamente según evolución o recaídas.
  • 4) no tratar porque tratar podría ser contraproducente, puesto que en un estudio las recaídas eran más frecuentes en los tratados que en los no tratados.

A la luz del estudio de la BTS y otros, la opción más razonable sería la segunda o la tercera. Deberían tratarse con corticoides sólo aquellos casos de afectación parenquimatosa con afectación espirométrica y/o de la difusión. La profusión de las lesiones en la TACAR no debería ser un factor decisivo, pero seguramente ante un patrón miliar en la TAC, aun acompañado de una función pulmonar estrictamente normal, nuestro impulso sería tratar. Los síntomas también se consideran criterio de tratamiento, aunque una disnea que cursara con un test de esfuerzo normal no necesariamente debería tratarse (podría ser pseudodisnea por fatiga o disnea psicógena). La tos podría tratarse con corticoides inhalados y broncodilatadores. Síntomas generales como fiebre o artralgia, no justificarían un tratamiento con corticoides y podrían tratarse con indometacina u otros AINE. La dosis más recomendada de corticoides sería entre 0.50-0.75 g./kg. de peso/de metilprednisolona, al menos durante 2 meses y luego, con dosis progresivamente descendente al menos durante 12 meses. Las formas de estadío IV con fibrosis establecida probablemente no son reversibles, pero en ausencia de una contraindicación de peso merecerían una prueba de tratamiento. Los corticoides inhalados tendrían un efecto ahorrador de los sistémicos. Las lesiones laríngeas, traqueales o de bronquios principales que fueran causa de trastorno ventilatorio o neumonía obstructiva podrían tratarse con crioterapia o láser. Las lesiones oftálmicas que amenacen la visión requerirán tratamiento con corticoides sistémicos en pautas parecidas. Las lesiones menores, con corticoides tópicos. Las lesiones cutáneas casi siempre requerirán corticoides locales (inyección periódica) más cloroquina. La afectación cardiaca y sobre todo la neurológica significativa necesitarán dosis de corticoides superiores a la recomendada anteriormente. Como tratamiento ahorrador o alternativo de corticoides se han utilizado cloroquina y citostáticos como azatioprina, metotrexato y ciclosfosfamida, todos ellos con resultados escasos o negativos. Se han empleado también con reservas y pocos resultados la pentoxifilina, talidomida y ciclosporina. En casos de fibrosis pulmonar bien establecida, aúnque sólo experimentalmente, se ha intentado el tratamiento con Influximab o Etanercpt y en un caso, cladribine. El transplante pulmonar es el último recurso para los pacientes con sarcoidosis que acaban desarrollando insuficiencia respiratoria. Estos pacientes son generalmente trasplantables a edad<65a. Las indicaciones para el transplante serían las mismas que para la fibrosis pulmonar idiopática, aunque esta siempre tiene una evolución mucho más rápida. Se conoce que la mortalidad de la sarcoidosis es de entre el 25-50% en la lista de espera. Los valores espirométricos se correlacionan mal con la mortalidad y el parámetro que mejor sugiere un mal pronóstico es la hipertensión pulmonar. El transplante pulmonar por sarcoidosis constituye el 2.8% del total de transplantes. La mortalidad a corto plazo, a tres y a cinco años, es ligeramente superior en la sarcoidosis y no se relaciona exclusivamente con el desarrollo de sarcoidosis en el pulmón recibido. La hipercalcemia suele responder a corticoides a dosis altas. La vitamina D estaría parcialmente contraindicada en la prevención de la osteoporosis por corticoides. La insuficiencia renal puede requerir diálisis y transplante renal. Algunas lesiones de sarcoidosis que actúan como “similares a tumores” serían susceptibles de tratamiento quirúrgico y/o radioterápico.

Historia Natural y Pronóstico

Incluso cuando la sarcoidosis pulmonar tiene un curso crónico y progresivo, este se desarrolla lentamente a lo largo de meses y años; en muy pocos casos la evolución es rápida. A veces hemos visto, después de la retirada de corticoides, progresiones aceleradas. El curso de las formas crónicas se agrava sobre todo por complicaciones del tratamiento, en particular las fracturas vertebrales o la miopatía esteroidea que van a empeorar el pronóstico. La mortalidad es de un 1%. El tratamiento demasiado prolongado con corticoides sistémicos y a dosis demasiado altas empeora el curso clínico. El uso de corticodes inhalados a dosis altas puede ser una alternativa útil y conservadora. La insuficiencia respiratoria bien establecida es un indicio de mal pronóstico y obliga a pensar en trasplante pulmonar, lo que también tiene implicaciones pronósticas. En estadíos IV la alteración funcional es constante, pero también se observa “disociación” radiológico-funcional. En casos de fibrosis una gasometría arterial será obligatoria. Un test de esfuerzo completa el estudio y también tiene un valor pronóstico. La espirometría es el mejor test de seguimiento de la sarcoidosis con afectación parenquimatosa pulmonar. En los estadíos II, III y IV es prudente al menos en los 2 ó 3 primeros años de seguimiento practicar al menos 1 espirometría cada 3 ó 4 meses. Algunos estudios sugieren que los pacientes con sarcoidosis tienen en un riesgo levemente superior a desarrollar algunos tipos de cáncer que la población general, pero no es un hecho bien establecido.

ENLACES

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