Síndrome de Churg-Strauss

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En 1951, los patólogos J. Churg y L. Strauss describieron una entidad clínica que se caracterizaba por vasculitis necrotizante de pequeño vaso, inflamación esosinofílica, granulomas vasculares y/o extravasculares y eosinofilia periférica que acontecía en pacientes con asma y frecuentemente con rinitis alérgica y poliposis nasal.

A esta entidad la denominaron Angeitis alérgica granulomatosa y hoy es conocida como Síndrome de Churg - Strauss (SCS) en honor a estos autores o también como Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis y es encuadrada dentro del grupo de las vasculitis.

En 1992 la Conferencia de Consenso Internacional de Chapel Hill definió el SCS como “una inflamación granulomatosa rica en eosinófilos que afecta al tracto respiratorio y vasculitis necrotizante que afecta a los vasos de pequeño y mediano calibre asociados con asma y eosinofilia periférica”.

Síndrome de Churg-Strauss
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CT de tórax con patrón en vidrio deslustrado.
CIE-10 M30.1
CIE-9 446.4

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Epidemiología

El SCS es considerado una enfermedad rara con una incidencia estimada en torno a 2.4-6.8 por millón de habitantes y año.

Suele presentarse más frecuentemente en individuos de edades comprendidas entre los 40 y los 60 años y no se observa predilección por ningún sexo ni tampoco se ha demostrado predisposición étnica ni agrupamiento familiar.

Etiopatogenia

El SCS constituye una enfermedad cuya etiología permanece aún desconocida. Factores genéticos pueden tener algún papel en el desarrollo de la enfermedad al observarse que los genes HLA-DRB1*07 y HLA-DRB4 son más prevalentes en el SCS.

El predominio de hallazgos alérgicos y la presencia de granulomatosis angiocéntrica pulmonar sugieren activación de la inmunidad Th2 y Th1 respectivamente.

Existen una serie de datos que sugieren no obstante que podemos estar ante un trastorno de origen autoinmune en el cual participan eosinófilos, linfocitos y células endoteliales. La inflamación vascular puede ser consecuencia tanto de la adhesión de las células endoteliales como de la infiltración eosinofílica condicionando la aparición de vasculitis necrotizante en diferentes órganos y sistemas.

Los eosinófilos son capaces de liberar proteinas específicas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos (proteina catiónica esosinofílica (PCE), radicales libres de oxígeno, inmunoglobulina E (Ig E), eicosanoides, factor activador de las plaquetas, proteina básica mayor, neurotoxina derivada del eosinófilo y peroxidasa eosinofílica) que son tóxicas para el epitelio respiratorio y son capaces de activar la coagulación y la cascada del complemento, así como liberar una serie de factores inflamatorios y citoquinas que pudieran ser responsables o contribuir al fenómeno vasculítico del SCS.

En las lesiones histopatológicas se demuestra la presencia de linfocitos T CD4+ y CD8+, con predominio de los primeros lo que se traduce en aumento de la producción de diversas citoquinas (IL-2, IL-4, IL-13, interferon gamma).

Niveles elevados de trombomodulina señalan activación de las células endoteliales que a su vez contribuyen a la infiltración eosinofílica al producir eotaxina-3, una quimoquina con capacidad quimiotáctica para eosinófilos.

La presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) en pacientes con SCS sugiere que estos anticuerpos pueden ser cruciales en la cascada inflamatoria de la enfermedad. Los ANCAS son autoanticuerpos dirigidos contra varios constituyentes citoplasmáticos de los leucocitos polimorfonucleares (fundamentalmente mieloperoxidasa y proteinasa 3) y son capaces de promover la producción de radicales reactivos de oxígeno por los neutrófilos así como favorecer la liberación del contenido de los gránulos de estas células. Por lo tanto, los ANCAs pueden causar activación y degranulación neutrofílica. No obstante, no se contempla a los ANCAs como la causa primaria de la enfermedad ya que en aproximadamente una tercera de los pacientes con SCS no se demuestra la presencia de estos autoanticuerpos.

El estímulo para la producción de ANCAs y activación de neutrófilos en el SCS permanece desconocido.

En un intento de integrar los datos de los que disponemos en la actualidad surge la hipótesis etiopatogénica según la cual una expresión de superficie inusual o prolongada de los antígenos ANCAs relacionada con infecciones u otros estímulos antigénicos, en el contexto de una susceptibilidad genética, puede conducir a la presentación inmune de antígenos ANCA a los leucocitos circulantes y por ello a la producción de ANCAs, los cuales inducirían la activación y adherencia de los neutrófilos y eosinófilos al endotelio asi como la liberación de productos tóxicos que dañarían el endotelio vascular iniciando de esta forma el proceso vasculítico.

Diversos alergenos inhalados, vacunas, cocaina inhalada, infecciones (bacterias, parásitos) han sido señalados como desencadenantes de algunos casos de SCS. Asimismo se han descrito algunos casos relacionados con el uso de fármacos tales como sulfamidas, macrólidos, difenilhidantoina, carbamazepina, omalizumab y corticoides inhalados.

También se ha subrayado una posible asociación entre tratamiento con antileucotrienos y SCS sin poder establecer una relación definitiva. Se trataba de pacientes que al añadir antileucotrienos a su tratamiento antiasmático permitían que la dosis de corticoides pudiera ser reducida o suspendida lo cual a su vez podría desenmascarar una forma incompleta de la enfermedad permitiendo de esta manera que se desarrollase de una forma completa.

Patología

El patrón histológico típico del SCS consiste en granulomas necrotizantes extravasculares, vasculitis de pequeño y mediano vaso e infiltrado inflamatorio eosinofílico.

Los granulomas están formados por histiocitos y células gigantes multinucleadas que rodean una zona central necrótica rica en eosinófilos. La vasculitis afecta a arterias y, menos frecuentemente, a venas; se caracteriza por necrosis fibrinoide de la pared vascular y con frecuencia muestra infiltrado eosinofílico pudiendo haber o no granulomas.

Las muestras para diagnóstico pueden ser obtenidas preferentemente mediante biopsia muscular, cutánea o de nervio periférico.

Manifestaciones clínicas

Al igual que el resto de las vasculitis, son múltiples los órganos o sistemas de nuestra economía que pueden afectarse en esta enfermedad.

La mayoría de los pacientes manifiestan síntomas generales tales como fiebre, malestar general, mialgias y pérdida de peso.

Lanham et al. describieron tres fases en la evolución de la enfermedad. La primera fase o alérgica puede durar varios años y se caracteriza por la aparición de rinitis alérgica, poliposis nasal, sinusitis y asma.

En la segunda fase o eosinofílica se produce una eosinofília periférica que puede acompañarse de infiltración eosinofílica de diferentes órganos, particularmente pulmón, miocardio y tracto gastrointestinal.

Por último, en la tercera fase o vasculítica se observan manifestaciones de vasculitis necrotizante y suele manifestarse 3-4 años después del asma.

Pulmón

Síndrome de Churg-Strauss1.jpg

Es el órgano que se afecta con mayor frecuencia. El asma es el hallazgo más característico de la enfermedad estando presente en más del 90% de los casos y frecuentemente se asocia con rinitis alérgica, pólipos nasales y sinusitis. El asma suele tener un curso más severo y con peor respuesta a la terapia.

Hasta un 75% de los pacientes suelen tener una alteración en la radiografía de tórax en el momento del diagnóstico. En la tomografía computarizada (CT) de tórax se observan anomalías hasta en el 87% de los casos siendo el hallazgo más frecuente la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales con patrón en vidrio deslustrado o consolidación del espacio aéreo de predominio periférico (figura 1).

Otras alteraciones radiológicas menos frecuentes que pueden ser observadas en la CT son derrame pleural y pericárdico, nódulos pulmonares no cavitados, hemorragia pulmonar, bronquiectasias, infiltrados intersticiales y engrosamiento de las paredes bronquiales.

El derrame pleural suele ser un exudado con alto recuento de eosinófilos.

Algunos autores señalan que el riesgo de tromboembolismo pulmonar se encuentra aumentado en el SCS.


Sistema nervioso

El sistema nervioso se ve afectado en aproximadamente un 75% de los enfermos, siendo la afectación más característica la presencia de una neuropatía periférica en forma de una mononeuritis múltiplex o de una polineuropatía simétrica distal.

Otras manifestaciones más infrecuentes incluyen neuropatía óptica isquémica, neuralgia del trigémino, mielopatía, infarto cerebral, hemorragia cerebral y epilepsia.

Piel

En dos tercios de pacientes ocurre afectación cutánea en forma de púrpura palpable en las extremidades inferiores, lívedo reticularis o nódulos subcutáneos de predominio en brazos, codos, manos y piernas.

Cardiovascular

En un 50% de pacientes se pueden objetivar alteraciones electrocardiográficas y en un 25% hay evidencia de miocarditis eosinofílica y vasculitis de arterias coronarias que provocan insuficiencia cardiaca e isquemia miocárdica. Es también frecuente la detección de derrame pericárdico que puede causar síntomas de taponamiento cardiaco.

Riñón

En un 20-47% de los casos es posible demostrar la presencia de una glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria.

Otras formas de afectación renal incluyen nefritis tubulointersticial eosinofílica, glomerulonefritis mesangial o uropatía obstructiva.

La insuficiencia renal constituye una complicación infrecuente

Gastrointestinal

Como consecuencia de la vasculitis mesentérica y de la infiltración eosinofílica de la pared intestinal se pueden producir isquemia y perforación intestinal, ulceración mucosa, hemorragias, pancreatitis y colecistitis alitiásica.

Son síntomas frecuentes la aparición de dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea sanguinolenta.

Articular

Se observa poliartralgias y artritis de pequeñas articulaciones en el 28-51% de los pacientes, habiéndose descrito también casos de osteonecrosis.

Algunos autores han señalado sobre la posibilidad de dos fenotipos distintos en el SCS basándose en la detección o no de ANCA. Aquellos pacientes en los que se detectan ANCA tendrían mayor frecuencia de afectación renal, síntomas constitucionales, mononeuritis multiplex, púrpura, hemorragia alveolar y afectación del sistema nervioso central, mientras que en pacientes con ANCA negativos habría una mayor frecuencia de afectación cardiaca y de infiltrados pulmonares.

En los casos de ANCA negativos la vasculitis era menos frecuente siendo en cambio mayor la infiltración eosinofílica.

Hallazgos de laboratorio

En el SCS es frecuente la presencia de alteraciones analíticas tales como anemia, leucocitosis, elevación de VSG, de la proteina C reactiva y del factor reumatoide. La eosinofilia periférica suele ser una constante (recuentos totales >1500/mm3 o >10% de eosinófilos en sangre periférica).

Es posible encontrar cifras elevadas de Ig E e hiperganmaglobulinemia.

En el sistemático y sedimento de orina puede detectarse la presencia de hematuria y proteinuria

Los ANCAs, con técnica de inmunofluorescencia, son positivos en 44-66% de los pacientes, de los cuales un 74-90% muestran un patrón perinuclear (p-ANCA), más frecuentemente específico con técnica ELISA frente a mieloperoxidasa (90-100%). Menos de un 10% de pacientes muestran un patrón citoplasmático (c-ANCA). Los datos de algunas series apuntan hacia que los niveles de los ANCAs se relacionan con la actividad de la enfermedad.

Diagnóstico

El diagnóstico puede resultar difícil ya que esta enfermedad puede debutar como una asociación común entre asma y rinitis alérgica y estos síntomas pueden preceder en años a la aparición de vasculitis. Además, ya que el asma puede asociarse con sinusitis, infiltrados pulmonares o corticodependencia, el diagnóstico puede retrasarse y establecerse cuando otros órganos ya están afectos.

El SCS deberá de sospecharse en aquellos pacientes que manifiestan asma bronquial, eosinofilia periférica, infiltrados pulmonares y evidencia clínica de vasculitis. Siempre que sea posible es conveniente confirmar histopatológicamente la infiltración eosinofílica tisular o la vasculitis.

En 1990 el American College of Rheumatology estableció unos criterios diagnósticos para el SCS.

• Asma

• Eosinofilia > 10% en sangre periférica

• Afectación de senos paranasales

• Infiltrados pulmonares

• Neuropatía

• Biopsia vascular con infiltrado eosinófilo extravascular

Cuando se demuestra evidencia histológica de vasculitis necrotizante la presencia de al menos 4 de estos criterios ofrecen una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99.7% para el diagnóstico de SCS. En ausencia de vasculitis demostrada estos criterios no deberían ser empleados ya que muestran una baja especificidad.

Tratamiento

El primer paso en el manejo terapéutico del SCS radica en valorar la actividad de la enfermedad. Para ello en 1996 se diseñó el “five-factors score” (FFS) basado en la presencia o ausencia de los siguientes cinco factores:

• afectación cardiaca

• enfermedad gastrointestinal (sangrado, perforación, infarto, pancreatitis)

• insuficiencia renal (creatinina plasmática>1.58 mg/dl)

• proteinuria (>1g/24 horas)

• afectación del sistema nervioso central (SNC)

Se concede un punto por la presencia de cada uno de los factores. La puntuación varía de 0-2: una puntuación de 0 es asignada cuando ninguno de los factores está presente; se concede una puntuación de 1 cuando está presente uno de los factores y se asigna una puntuación de 2 cuando concurren 2 o más factores. El FFS fue revisado en 2009 (FFS modificado) para incluir los siguientes factores:

• edad > 65 años

• insuficiencia cardiaca

• insuficiencia renal (pico de creatinina estabilizada de 1.7 mg/dl)

• afectación gastrointestinal

• ausencia de afectación de oido, naríz y vía aéra superior

Los corticoides constituyen la piedra angular del tratamiento en el SCS. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 1 mg/kg/día de prednisona oral durante 1-2 meses y luego proceder a una reducción gradual de la dosis hasta completar 12-18 meses de tratamiento.

En aquellos casos de afectación aguda de varios órganos es aconsejable comenzar con dosis de 1 g de metilprednisolona durante 3 días para continuar con 40-60 mg de prednisona diaria. El éxito del tratamiento se valora con la resolución de los síntomas y la desaparición de los infiltrados pulmonares. No obstante, no es infrecuente que el asma persista después de la remisión de la enfermedad.

En aquellos casos en los que la enfermedad no se controla con la terapia corticoidea o se producen recaídas frecuentes y en los casos de afectación severa multiorgánica se contempla el añadir tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida.

Se recomienda iniciar tratamiento con ciclofosfamida cuando el FFS es de 2 ó cuando el valor es de 1 si el órgano afectado es el corazón o el SNC.

Es preferible el tratamiento con pulsos de ciclofosfamida intravenosa mensual (0.6-1 g/m2 durante 6-12 meses) que la terapia oral (2 mg/kg/dia durante 1 año) ya que permite una menor dosis acumulativa y por lo tanto menor toxicidad y es más rápidamente efectiva que la terapia oral. Pacientes tratados durante 6 meses con ciclofosfamida tienen tasas de recaidas más frecuentes que los tratados durante 1 año.

Otros inmunosupresores que pueden considerarse como alternativa a la ciclofosfamida son la azatioprina, metotrexate y el micofenolato mofetil.

Durante los años 80 se empleó la plasmaféresis sin observarse que añadiese supervivencia frente a la terapia de corticoides más inmunosupresores.

El interferon alfa ha demostrado ser eficaz en algunos pacientes que no respondieron al tratamiento con corticoides e inmunosupresores. El tratamiento con interferón alfa se ha asociado con toxicidad cardiaca.

Existen algunas comunicaciones de pacientes que han mejorado con el empleo de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno de superficie CD20 de los linfocitos B. No hay datos fehacientes que apoyen el empleo de anticuerpos anti-Ig E o anti IL-5.

Nuevas terapias biológicas pueden tener un futuro en el tratamiento de pacientes con SCS pero están aún en investigación.

Monitorización

La monitorización de la respuesta al tratamiento así como el desarrollo de recurrencia es realizada mediante la evaluación de los síntomas, el recuento de eosinófilos, las pruebas funcionales respiratorias, los parámetros de laboratorio y las manifestaciones radiológicas torácicas.

La persistencia de los ANCAs no reflejan adecuadamente la actividad de la enfermedad y por ello no se pueden emplear para hacer cambios en el tratamiento.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes afectos de SCS ha cambiado dramáticamente con el empleo del tratamiento corticoideo y/o inmunosupresor, alcanzándose la remisión en el 90% de los pacientes tratados. La tasa de supervivencia se sitúa actualmente en torno a 70-90% a los cinco años.

La afectación cardiaca constituye la causa más frecuente de mortalidad, aconteciendo en un 50% de las muertes, seguida por la afectación del sistema nervioso central (18%) y la insuficiencia renal (16%).

Del FFS modificado la afectación cardiaca, la enfermedad gastrointestinal y la edad > 65 años son los factores que se correlacionan con peor pronóstico.

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