Neumonitis por hipersensibilidad

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La neumonitis por hipersensibilidad (NH), también conocida como alveolitis alérgica extrínseca (AAE), es una enfermedad pulmonar y sistémica que cursa con disnea y tos, y que se produce por la inflamación de tipo inmunológico de las paredes alveolares y vías aéreas terminales y que es secundaria a la inhalación repetida de una variedad de antígenos por un huésped susceptible

Neumonitis por hipersensibilidad
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TCAR axial: Patrón reticular peribroncovascular y periférico subpleural con bronquiectasias de tracción.
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Concepto

A nivel pulmonar es una enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) granulomatosa ocasionada por la inhalación de una amplia variedad de productos orgánicos y algunos inorgánicos, muchas veces de origen ocupacional. Se trata de un grupo de enfermedades que tienen un mecanismo patogénico común con independencia del antígeno involucrado.

La forma de presentación y la historia natural de la enfermedad dependen de la intensidad de la exposición al antígeno responsable. Por ello existen tres formas clínicas: aguda, subaguda y crónica. La forma aguda se caracteriza por la aparición de los síntomas pocas horas después del contacto con una concentración alta de antígenos en un paciente previamente sensibilizado.

La forma subaguda aparece cuando la exposición es intermitente o continua pero a una baja concentración del antígeno. La forma crónica se debe a un contacto persistente o recurrente con el antígeno a muy baja concentración, A diferencia de la subaguda, en esta forma de presentación existe fibrosis.


Epidemiología

No se conoce la prevalencia ni la incidencia de la NH debido a que existen pocos estudios poblacionales y a la falta de consenso en los criterios diagnósticos utilizados en estos estudios.

Existen múltiples factores que van a influir en su prevalencia; el tipo de trabajo, el área geográfica, el clima, la estación del año, las costumbres locales y el hábito de fumar.

El tabaquismo parece jugar un papel protector en el desarrollo de esta enfermedad, ya que la prevalencia es mayor en aquellas personas que no fuman. Esto también ha sido descrito en otras enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis. Se desconoce por qué mecanismo ocurre esto pero sin embargo los fumadores que desarrollan esta enfermedad tiene mayor predisposición a que sea una forma grave y que se cronifique.

En muchas ocasiones los casos de NH de intensidad leve o subclínica, a menudo son infradiagnosticados y confundidos con infecciones virales o asma. Sólo un alto grado de sospecha clínica y una historia detallada de la exposición pueden llevar a un diagnóstico precoz y un tratamiento satisfactorio.

Etiología

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La NH tiene una clara relación con la exposición del paciente al antígeno al que es susceptible que desencadena una reacción inmune anormal que da origen a la enfermedad. Existe una clara relación con ciertos trabajos y aficiones. En ocasiones, existe exposición a varios antígenos y todos pueden ser responsables de la enfermedad.

El pulmón del granjero se describió por primera vez en 1932. El modelo de NH secundaria a aficiones del paciente más conocido es el pulmón del cuidador de aves, que es la forma más frecuente de enfermedad en algunos países como Reino Unido. El origen más frecuente de los antígenos son las proteínas séricas, excrementos, paja, cereales, maderas, alimentos, pieles, etc.

En resumen, proteínas de procedencia animal y vegetal, microorganismos (hongos, bacterias y protozoos), así como los productos orgánicos de bajo peso molecular (isocianatos y anhídridos ácidos). En la actualidad se conocen multitud de agentes responsables de desencadenar este cuadro y es frecuente que se vayan añadiendo nuevos agentes a la lista conforme avanza el tiempo. Las poblaciones con mayor riesgo de desarrollar una AAE son: granjeros, cuidadores de aves, profesiones que tienen contacto con aguas contaminadas o sistemas de ventilación, veterinarios, procesado y carga de cereales, industria textil y de plásticos.

Patogenia

La NH es una enfermedad inflamatoria crónica causada por antígenos inhalados que inducen el desarrollo de una respuesta inflamatoria linfocitaria en las vías aéreas periféricas e intersticio circundante. Los antígenos que tienen capacidad para desencadenar la enfermedad tienen algunas características específicas tales como su tamaño, solubilidad, naturaleza particulada y su capacidad de producir, además de la respuesta inmunológica, una respuesta inflamatoria inespecífica.

Deben tener un tamaño entre 1 y 3 mm de diámetro, con el fin de alcanzar el alvéolo, a diferencia de los antígenos causantes de asma, que son mayores. También debe existir un umbral mínimo de exposición para que exista una respuesta inmune, desencadenándose una sensibilización previa antes del desarrollo de los síntomas y signos de la enfermedad. No obstante ha de tenerse en cuenta que la sensibilización frente a un antígeno no siempre se acompaña de la aparición de síntomas.

El grado de exposición es un factor importante en el desarrollo de la enfermedad. Se ha demostrado cómo una concentración elevada de antígeno aumenta la prevalencia de la enfermedad en el caso del pulmón de cuidador de aves y en el del pulmón de granjero.

En la patogénesis de esta enfermedad se han implicado dos mecanismos de hipersensibilidad según la clasificación de Coombs y Gell. El tipo III, mediado por la formación de inmunocomplejos antígeno-anticuerpo, sobre todo del tipo IgG. Estos inmunocomplejos van a intervenir en la activación del complemento. Se requiere también una respuesta citotóxica de linfocitos CD8+. El segundo mecanismo es el tipo IV o mediado por células con predominio de linfocitos, sobre todo del tipo Th1, que es responsable de la alveolitis linfocitaria y de la formación de granulomas.

En las primeras 48 horas existe una alveolitis con predominio de neutrófilos y posteriormente será linfocitaria. Al estudiar el fenotipo de los linfocitos se encuentra que la proporción de CD4+ y CD8+ está aumentada y el número de CD8+ es mayor que el de CD4+, por lo que el cociente CD4/CD8 es menor de 1. Un recuento elevado de neutrófilos (pasadas las primeras 48 horas) y de CD4+ en el lavado se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar.

Otras células implicadas son los macrófagos, mastocitos, linfocitos citotóxicos y las células gigantes multinucleadas. Las citocinas y quimiocinas proinflamatorias activan los macrófagos alveolares, aumentan el número de linfocitos, sobre todo del tipo CD8+, estimulan el desarrollo de granulomas y en ocasiones de fibrosis pulmonar. El interferón gamma (IFN-γ) es esencial para el desarrollo de la alveolitis y la interleucina 10 (IL-10) parece que modula la gravedad de la enfermedad.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el factor transformador del crecimiento beta (TGF-β) se han relacionado con el desarrollo de fibrosis pulmonar en la fase crónica de la enfermedad. El número total de mastocitos también está aumentado y suelen aparecer degranulados. Se ha sugerido que un recuento mayor del 3% es particularmente sugestivo de NH. En sujetos sensibilizados la aparición de AAE puede verse precipitada por reacciones inflamatorias inespecíficas, como infecciones virales o bacterianas.

No todos los individuos expuestos desarrollan la enfermedad, pudiendo existir cierta predisposición genética. Se han descrito formas familiares de NH, sin embargo las investigaciones genéticas realizadas han fallado a la hora de confirmar la existencia de factores hereditarios para la NH. Otros estudios no han encontrado asociación entre el tipo de HLA y el tipo de NH.

Anatomía Patológica

Las NH son a menudo difíciles de diagnosticar ya que las manifestaciones clínicas no son específicas y los hallazgos radiológicos e histológicos pueden parecerse a los de otras enfermedades intersticiales difusas o que afecten a la pequeña vía aérea.

Las alteraciones tisulares que podemos observar en la NH varían según se trate de un cuadro agudo, subagudo o crónico. Si bien, con frecuencia los pacientes comparten hallazgos subagudos y crónicos. La reacción inflamatoria afecta a los alveolos, los bronquiolos terminales y el intersticio pulmonar. En la fase aguda de la enfermedad predomina el infiltrado de neutrófilos en bronquiolos y alveolos y puede verse un patrón de daño alveolar difuso con uniformidad temporal de las lesiones.

En la fase subaguda los hallazos anatomopatológicos clásicos se caracterizan por una alveolitis y bronquiolitis con formación de granulomas. Es característica la presencia de un infiltrado intersticial linfocitario con distribución focal y peribronquiolar. También existe un aumento del número de otras células inflamatorias como histiocitos, PMN y células plasmáticas.

Otro hallazgo característico de esta enfermedad es la existencia de granulomas de pequeño tamaño formados por histiocitos y/o células gigantes multinucleadas. Suelen estar peor definidos que en otras enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis y no tienen necrosis central como los granulomas de la tuberculosis. En algunos pacientes con AAE se pueden detectar otros tipos de patrones intersticiales del tipo de neumonía intersticial no específica (NINE) o neumonía intersticial usual (NIU) que son más frecuentes en las formas crónicas de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

La NH es un síndrome clínico complejo que varía en su presentación inicial y evolución clínica. No se conocen los factores que determinan la presentación clínica inicial y el curso de la enfermedad pero es probable que estén implicadas las características de la exposición y del antígeno y los factores moduladores que controlan la respuesta inmune del individuo.

La forma de presentación aguda de la AAE es la más fácil de reconocer por la estrecha relación temporal de exposición al antígeno y aparición de los síntomas. Se caracteriza por la aparición de tos seca, disnea progresiva, opresión torácica, fiebre y escalofríos a las pocas horas después de haber tenido contacto con una concentración alta del antígeno en un paciente previamente sensibilizado. En la exploración física se encuentra taquicardia, taquipnea, crepitantes en la auscultación pulmonar y es raro oir sibilancias.

El pico de síntomas ocurre entre las 6-24 horas y se resuelven en pocos días si cesa el contacto con el antígeno. La resolución clínica y la radiológica completa pueden durar varias semanas. Pueden confundirse con una infección viral o bacteriana. Los síntomas suelen reaparecer si se produce una nueva exposición al antígeno.

La forma de presentación subaguda es más insidiosa, la disnea se manifiesta progresivamente a lo largo de semanas o meses. La exposición al antígeno suele ser de mayor duración y frecuencia pero de menor intensidad. Los síntomas son disnea, tos productiva, febrícula, astenia, anorexia, pérdida de peso y malestar general. Existe t5ambién taquipnea y crepitantes difusos en la auscultación pulmonar. La resolución del cuadro es más tardía que la forma aguda.

La forma crónica puede ser consecuencia de la evolución de la forma aguda/subaguda de la enfermedad o bien se puede llegar a ella sin necesidad de presentar formas agudas. Se caracteriza por tos, disnea progresiva hasta hacerse de reposo y un cuadro constitucional con ausencia de fiebre. Las acropaquias suelen ser infrecuentes y también se auscultan crepitantes. Los síntomas son de naturaleza inespecífica y la ausencia de una relación temporal con la exposición al antígeno puede conducir a un retraso en el diagnóstico.

Diagnóstico

La NE suele ser difícil de diagnosticar porque la clínica, la radiología, las pruebas funcionales y la histología pueden simular otras enfermedades intersticiales difusas.

El diagnóstico se basa en una anamnesis exhaustiva con evidencia de exposición pasada o presente a un antígeno y establecer la relación de los síntomas y la exposición al antígeno. Hay que insistir en la anamnesis de las causas más frecuente, incluyendo exposiciones anecdóticas (edredón de plumas, palomas en el vecindario, humedades, vapor contaminado, etc.)

Existen una serie de datos clínicos, radiológicos, funcionales, inmunológicos y citohistológicos que la pueden sugerir, si bien no son patognomónicos de AAE:

Criterios mayores

1) Síntomas compatibles con NH,

2) evidencia de exposición a un antígeno conocido o presencia de IgG específica frente a él en suero o en LBA

3) Rx y/o TC con hallazgos compatibles

4) LBA con linfocitosis

5) histología compatible

6) prueba de provocación positiva

Criterios menores

1) Crepitantes bibasales

2) DLCO disminuida

3) hipoxemia en reposo o en las pruebas de esfuerzo. El diagnóstico se confirma si existen al menos 4 mayores y 2 menores.

Un estudio multicéntrico ha demostrado que el diagnóstico meramente clínico de NH se puede sustentar en el 98% de los casos que cumplen estos 6 criterios: 1) exposición a un antígeno conocido, 2) demostración de IgE específica, 3) episodios sintomáticos recurrentes, 4) crepitantes, 5) síntomas a las 4-8 horas de la exposición y 6) pérdida de peso.

Pruebas de laboratorio

En la forma aguda suele haber leucocitosis, aumento de la VSG (44%), la PCR y de la LDH (50%) y calciuria (25%).

Existe un aumento de la fracción gamma en el proteinograma y de todas las inmunoglobulinas a excepción de la IgE. La detección en suero de precipitinas (indican presencia/ausencia de IgG específica) o mejor IgG específica cuantificada (ELISA) frente al antígeno sospechoso, tiene una relevancia clínica cuestionable pues sirven como marcador de exposición, pero carecen de especificidad como para tener valor diagnóstico por estar también presentes en aproximadamente la mitad de los sujetos expuestos asintomáticos.

La preparación de los antígenos utilizados no está estandarizada o puede existir un error en la identificación de los mismos y por ello un informe negativo no excluye la enfermedad.

Pruebas cutáneas específicas

Por vía intradérmica se inyecta el antígeno sospechoso. Se hace una lectura inmediata (15 min, la más sensible y específica) y semirretardada (4-8 horas).

Detecta sensibilidad a los antígenos sospechosos pero su especificidad es baja debido a que los extractos de agentes que se han utilizado producen reacciones inespecíficas que no quiere decir que el sujeto esté sensibilizado al antígeno.

Pruebas de imagen

La radiografía de tórax puede ser normal entre un 10 y un 33% de los casos, sobre todo en los estados tempranos de la enfermedad. Suele normalizarse una vez que se retira la exposición al antígeno, si bien puede llegar a tardar semanas en resolverse por completo. En la forma de presentación aguda el patrón característico es un intersticial micronodular difuso con predominio en lóbulos inferiores y medios. El acúmulo de micronódulos si es muy numeroso puede simular áreas de consolidación alveolar. En la enfermedad subaguda el patrón más característico es el micronodular junto con áreas en vidrio deslustrado, de distribución difusa pero con predominio en las regiones medias y superiores. En la forma crónica los hallazgos pueden simular los de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apreciándose cambios fibróticos asociados a pérdida de volumen.

La TC de tórax (sobre todo la de alta resolución, TCAR) es más sensible que la radiografía de tórax.

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En la forma aguda y subaguda se aprecia un patrón micronodular similar al que se veía en la radiografía de tórax con áreas bilaterales atenuadas en vidrio deslustrado y pequeñas opacidades nodulares centrolobulillares (Imagen 1) También es típico un patrón focal en mosaico causado por áreas de vidrio deslustrado asociadas a áreas de atrapamiento aéreo en los cortes en espiración. La combinación de patrón en mosaico, áreas de vidrio deslustrado y nódulos centrilobulares es muy sugestiva de NH. No obstante, la NH aguda o subaguda es indistinguible en multitud de ocasiones de la neumonía intersticial descamativa y otras EPID,


En la forma crónica suele coexistir un patrón compatible con fibrosis, patrón reticular, distorsión del parénquima pulmonar, panal y bronquiectasias por tracción que suelen asociarse a imágenes de enfermedad subaguda (Imagen 2A y 2B). El patrón reticular suele tener un predominio subpleural y de distribución peribroncovascular, pero suele respetar las bases pulmonares al contrario de lo que pasa en la FPI, si bien la TC en la mitad de los casos no es de ayuda para diferenciar la NH de la FPI (NIU) o de la neumonía intersticial no específica (NINE). Otra lesión que se ha descrito en la TC de tórax es la presencia de enfisema leve a moderado, no estando claro si se debe a enfisema o sobreinsuflación lobulillar debido a la bronquiolitis


Pruebas de función pulmonar

Son útiles para valorar el deterioro funcional de la enfermedad. En todas las formas de presentación, el patrón que predomina es el restrictivo. Se acompaña de una disminución de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO).

En algunos pacientes se ha descrito obstrucción de las vías aéreas de pequeño calibre reflejado por el hallazgo de atrapamiento aéreo y disminución de las velocidades de flujo mesoespiratorio,que puede ser debido a la bronquilitis. En casi dos tercios de los pacientes puede haber hiperreactividad bronquial.

Lavado broncoalveolar (LBA) y biopsia transbronquial (BTB)

Un LBA normal excluye el diagnóstico de AAE. Es el método más sensible. En la forma de presentación aguda en las primeras 48-72 horas puede predominar la neutrofilia pasando posteriormente a linfocitosis (>20%). Una cifra de linfocitos >60% es prácticamente diagnóstica de NH.

En la forma subaguda existe predominio de linfocitos CD8 en el LBA con un cociente CD4/CD8 menor de uno. En la biopsia transbronquial la triada característica es: 1) infiltrado intersticial linfocitario, 2) granulomas laxos y 3) bronquiolitis linfocítica (obliterante) asociada o no a neumonía organizada. En el 70% de los casos sólo se observa el infiltrado linfocitario. El perfil citológico y el histológico son característicos aunque no patognomónicos.

Biopsia pulmonar abierta (quirúrgica

No es necesaria en la inmensa mayoría de los casos. En ocasiones se realiza dentro del estudio de una EPID y al encontrar lesiones sugestivas de NH debe realizarse un interrogatorio en busca del antígeno causante. En la forma crónica puede mostrar un patrón de neumonía organizada criptogénica (NOC), de neumonía intersticial no específica (NINE) y de neumonía intersticial usual (NIU)

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la forma aguda incluye los procesos infecciosos (neumonía bacteriana o viral, TBC miliar), neumonía eosinófila aguda o crónica, reacciones a fármacos y las fiebres inhaladas, entre las que destaca el síndrome tóxico causado por polvo orgánico, también llamado fiebre del grano, pulmón del silo o micotoxicosis pulmonar. La de ésta es semejante pero en el LBA predomina la neutrofilia, no se acompaña de cambios en la radiografía de tórax, el daño pulmonar no es permanente y no existe sensibilización previa.

El asma y la EPOC pueden agravarse por irritantes inespecíficos del material orgánico inhalado.

El diagnóstico de la forma subaguda y de la crónica de la NM es más complejo debido a la dificultad de establecer la relación temporal con la exposición al antígeno. Dentro del diagnóstico diferencial se incluyen el resto de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), en especial la fibrosis pulmonar idiopática, las asociadas a enfermedades del tejido conectivo (LES, AR, otras), la granulomatosis de Wegener o de Churg-Strauss y otras vasculitis, las inducidas por drogas, las neumoconiosis, la sarcoidosis y la beriliosis

Tratamiento

Lo más importante del tratamiento es el diagnóstico precoz y evitar el contacto con el antígeno responsable, ya sea mediante medidas de protección personal o eliminando el antígeno del medio laboral cuando sea posible. Es importante la educación del personal, informarles de los factores de riesgo y enseñarles a detectar precozmente los síntomas, así como adoptar las medidas para evitar el contacto.

En las formas agudas, muy sintomáticas y/o con deterioro progresivo de las pruebas de función pulmonar, los corticoesteroides sistémicos mejoran los síntomas y las pruebas funcionales. El esquema terapéutico es similar al utilizado en otras EPID: prednisona 0´5-1 mg/kg/día (máximo 60 mg) durante un periodo de 2-4 semanas seguido de una reducción gradual hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 10-15 mg/día hasta que el paciente se haya curado o bien no haya una respuesta objetivable al tratamiento. Algunos autores han encontrado mejoría de los síntomas con el uso de corticoesteroides inhalados.

Reciban o no tratamiento farmacológico, es necesario un control y seguimiento médico de los pacientes a largo plazo, con evaluación de la clínica, pruebas de función pulmonar respiratoria y radiografía de tórax. Si evoluciona hacia insuficiencia respiratoria, cabe plantearse el trasplante de pulmón.

Historia natural y pronóstico

El pronóstico de la enfermedad suele estar relacionado con la forma de presentación. Una exposición constante, prolongada y de baja intensidad tiene un peor pronóstico que la exposición intermitente y a altas concentraciones ya que esta última se diagnostica antes.

El pronóstico suele ser bueno si se reconoce la enfermedad en un estadio temprano y se elimina la exposición al antígeno de forma precoz. Si el contacto con el antígeno persiste, hasta en un tercio de los casos la enfermedad evoluciona a un estado fibrosis pulmonar con deterioro clínico, radiológico y funcional permanente. Estas formas crónicas, implican un peor pronóstico incluso aunque se evite el contacto con el antígeno.

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