Granuloma eosinófilo pulmonar

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El granulóma eosinófilo pulmonar pertenece al grupo de enfermedades pulmonares intersticiales difusas de causa desconocida y cuya lesión se basa en la proliferación monoclonal de los histiocitos de Langerhans infiltrando los tejidos y organizándose en forma de granuloma.

Granuloma eosinófilo
Clasificación y recursos externos

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FIG 3 granuloma.jpg
Radiografía de tórax con derrame pleural.
CIE-10 D76.0,
CIE-9 277.89
OMIM 306400
Medline Buscar en Medline (en inglés)
MeSH D004803

Sinónimos Histiocitosis de células de Langerhans

GRANULOMA EOSINOFILO PULMONAR

Dentro de la entidad de Histiocitosis de células de Langerhans encontramos:

  • Enfermedad de Lettere-Siwe : forma multisistémica aguda que afecta mayoritariamente a lactantes y que presenta un mal pronóstico. Se caracteriza por afectación de piel, ganglios linfáticos, hueso, hígado y bazo.
  • Enfermedad de Hand-Schüller-Christian: granuloma eosinófilo multifocal de predominio infantil y adolescente. Conforma la tríada clásica de defectos óseos, exoftalmus y diabetes insípida.
  • Histiocitosis X, granuloma eosinófilo o histiocitosis pulmonar de células de Langerhans : localización preferente pulmonar en edad adulta, aunque se caracteriza por la afectación de un único órgano, ya sea pulmón, hueso o piel.

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

La causa es desconocida, se ha llegado incluso a proponer una disfunción del sistema inmune, bien por inmunodeficiencia primaria a nivel de fagotitos multinucleares o por alteración en el control de las células citotóxicas por los linfocitos T supresores. Se han valorado también como factores etiológicos virus y factores genéticos que no han llegado a ser demostrados. A pesar de no disponer de una causa conocida sí se ha relacionado la enfermedad íntimamente con el hábito tabáquico. De hecho, la característica epidemiológica predominante es que entre 90-100% de los diagnósticos son pacientes fumadores, a menudo de más de 20 cigarrillos diarios. No han sido probados otros factores como predisponentes al desarrollo de la enfermedad.

EPIDEMIOLOGIA

Es una entidad cuya incidencia y prevalencia se desconocen, no obstante, constituye menos del 5% de las biopsias de enfermedades pulmonares intersticiales difusas. No se disponen de datos epidemiológicos exactos y probablemente su prevalencia se encuentra subestimada debido a que en ocasiones cursa sin síntomas, puede remitir espontáneamente e incluso los hallazgos histológicos son inespecíficos en las formas avanzadas. Por otro lado, el uso de técnicas de imagen como el TC de alta resolución ha ayudado al incremento de detección del número de casos. Afecta principalmente a adultos jóvenes con un pico de incidencia que se encuentra entre los 20-40 años de edad con afectación similar en ambos géneros. Aunque se han descrito algunos casos familiares, se ha demostrado posteriormente que la enfermedad pulmonar se presenta de forma esporádica. No existe, por tanto, factor de riesgo genético ni tampoco étnico dado que por el momento no se disponen de datos epidemiológicos sobre las diferencias raciales. Se ha descrito la asociación entre la Histiocitosis Pulmonar de Células de Langerhans y linfoma. Parece ser que lesiones focales constituídas por células de Langerhans se han indentificado en biopsias de ganglios linfáticos que se encontraban adyacentes a áreas linfomatosas, aunque parecía ser más frecuente en aquellos pacientes tratados previamente con quimioterapia y/o radioterapia, usualmente en la enfermedad de Hodgkin.

Histología de Granuloma eosinófilo

CUADRO CLINICO

Es característica la frecuente disociación clínicoradiológica, es decir, pese a la afectación difusa pulmonar, los síntomas pueden ser relativamente mínimos o ausentes, y los pacientes a menudo inicialmente atribuyen su estado al hábito tabáquico. El intérvalo entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico es muy variable pero se encuentra alrededor de los 6 meses. Generalmente, el diagnóstico suele tener lugar en una de las 3 circunstancias siguientes:

  • Hallazgo casual de afectación pulmonar en una radiografía de tórax de rutina. Suele ocurrir en los pacientes que no presentan sintomatología.
  • Síntomas respiratorios que conllevan a las exploraciones complementarias pertinentes.
  • Neumotórax espontáneo.

A continuación se describen los patrones clínicos :

  • Asintomático. El 25% de los casos no presentan sintomatología alguna.
  • Clínica respiratoria. En el 60% de los casos. No obstante, dado que los pacientes son en su mayoría fumadores, estos asocian dicha clínica con el hábito tabáquico y por eso la consulta médica suele ser tardía. Los síntomas respiratorios son los siguientes:
    • Tos seca . Es la manifestación más frecuente.
    • Disnea de esfuerzo.
    • Dolor torácico. Frecuentemente de características pleuríticas y suele deberse a afectación costal o a neumotórax.
    • Sibilantes (muy poco frecuentes)
    • Hemoptisis. Es inusual y antes deben descartarse otras causas.
  • Clínica constitucional. Existe un porcentaje de pacientes que presentan síntomas constitucionales que resultan inespecíficos y que obligan a descartar un proceso neoplásico como primera sospecha clínica. Son los siguientes:
    • Astenia
    • Pérdida de peso
    • Sudoración nocturna
    • Fiebre

Se presenta aproximadamente entre un 10-20% de los casos con predominio en los varones jóvenes, pudiéndose producir en cualquier momento del curso de la enfermedad. Se debe a la rotura de lesiones quísticas subpleurales, puede ser bilateral y suele ser recurrente. Debe valorarse cuidadosamente la realización de pleurodesis bilateral ya que en algunos centros ésta contraindica el transplante pulmonar.

  • Clínica debida a afectación extrapulmonar. En los adultos la afectación de la Histiocitosis de células de Langerhans suele afectar a un solo aparato o sistema, los más frecuentes tras el aparato respiratorio son:
    • Hueso (en menos del 20%): mandíbula, cráneo, costillas y fémur son los más afectados. Se aprecian imágenes osteolíticas bien delimitadas, que clínicamente pueden ser asintomáticas u ocasionar dolor, tumefacción, impotencia funcional o fracturas patológicas.
    • Hipotálamo : debido a la infiltración de la pituitaria posterior aproximadamente el 5% presentan diabetes insípida que cursa con poliuria y polidipsia.
    • Piel : la afectación cutánea consiste en el rash.
    • Ganglios linfáticos: las linfadenopatías periféricas son infrecuentes en adultos, presentándose, sin embargo, a menudo durante la infancia. Se han descrito casos de afectación ganglionar de forma exclusiva.
    • Abdomen: la infiltración de hígado y/o bazo puede ocasionar disconfort abdominal.

La exploración física del tórax suele ser normal excepto en aquellos pacientes que presentan neumotórax, lesiones óseas o enfermedad avanzada con signos de cor pulmonale. Infrecuentemente se ausculan crepitantes o se objetiva acropaquia, siendo estos más habituales en la fibrosis pulmonar. En aquellos pacientes sin afectación extrapulmonar el resto del examen físico no muestra hallazgos significativos.

FISIOPATOLOGIA

La lesión característica se compone de células de Langerhans organizadas en forma de granuloma y asociadas con linfocitos y células inflamatorias, particularmente eosinófilos y macrófagos. La apariencia del granuloma y su composinción celular es variable dependiendo de la etapa evolutiva de la lesión. A nivel microscópico, las células de Langerhans se presentan con morfología irregular con núcleo que presenta pliegues y citoplasma eosinófilo. Los márgenes celulares se encuentran mal definidos debido a los múltiples elementos dendríticos que presentan en la superficie. La identificación celular se lleva a cabo mediante tinción inmunohistoquímica con anti-CD1a (anticuerpos monoclonales) o mediante la objetivación de gránulos de Birbeck utilizando microscopía electrónica. Parece que un futuro próximo estas técnicas podrían acabar relegadas por el uso de anticuerpos anti-Langerin que identifican especialmente este tipo de células. A pesar de que estas células también expresan su citoplasma proteína S-100, este marcador está presente en la superficie de otros tipos de células y por lo tanto presenta una especificidad menor. La Hisitiocitosis de células de Langerhans presenta una apariencia distintiva que se caracteriza por múltiples infiltrados nodulares con borde estrellado que se extiende alrededor del intersticio. Las lesiones se centran alrededor de los bronquiolos distales e infiltrarse y destruyen las paredes a distancia, esto parece explicarse con el hecho de que la reacción granulomatosa avanza a lo largo del eje bronquiolar extendiéndose en todas las direcciones. Esta característica a llevado a plantearse considerar esta enfermedad como una bronquiolitis en lugar de una enfermedad pulmonar intersticial difusa.

Ante la estrecha asociación anatómica con los bronquiolos que tiene lugar, las estructuras vasculares también se encuentran involucradas. Las lesiones tienen una distribución focal y por tanto están separadas por parénquima pulmonar aparentemente normal. Estas lesiones progresan hacia cicatrices fibróticas con cavitación central frecuente, presentando en casos graves, progresión hacia fibrosis en panal de abeja, aunque es un hecho poco común.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

PRUEBAS DE IMAGEN

  • '''Radiografía de tórax presenta alteraciones en la mayoría de los pacientes. En muy pocos casos (5%) no se objetivan alteraciones.

La afectación suele ser bilateral, con la frecuente participación de los campos pulmonares medios y superiores, con conservación relativa de los ángulos costofrénicos. Parece existir correspondencia entre los patrones radiológicos y la etapa evolutiva de la enfermedad. A menudo los infiltrados extenso contrarrestan con la escasa sintomatología y en contraste con el resto de enfermedades intersticiales difusas, excepto en el caso de la linfangioleiomatosis, los volúmenes pulmonares son normales o incluso están aumentados. El hallazgo de neumotórax o una lesión lítica a nivel costal proporcionan una información valiosa de cara a la orientación diagnóstica. Entidades como el derrame pleural o las adenopatías mediastínicas son inusuales en esta patología, no obstante, haciendo referenia a adenopatías hiliares, éstas se han descrito en casos evolucionados de la enfermedad en los que juega un papel la hipertensión pulmonar. Los patrones radiológicos son los siguientes:

    • Reticular
    • Nodular
    • Reticulomicronodular es el más frecuente.
    • Quístico se correlaciona con fases avanzadas de la enfermedad, mientras que los patrones mencionados anteriormente se observan en las fases más tempranas.
  • TC de tórax es una herramienta muy útil y sensible en el diagnóstico de modo que se establece que debería realizarse en todos aquellos pacientes con sospecha diagnóstica.

El TC permite también la demostración de alteraciones parenquimatosas en pacientes cuya radiografía de tórax se interpreta como normal (5% de los casos), además proporciona detalles adicionales como la cavitación de los nódulos que no es fácilmente visible en la radiografía de tórax convencional.

En la mayoría de los pacientes, el TC muestra espacios aéreos quísticos de tamaño variable, por lo general, menos de 10 mm de diámetro y forma redondeada aunque también se han objetivado de forma bilobulada, de trébol o en ramificación. En algunos pacientes, los quistes son la única anomalía visible en el TC, pero en la mayoría de los casos, los nódulos (por lo general menores de 5 mm de diámetro) también están presentes, los cuales son de número variable y sus márgenes frecuentemente son irregulares. La disposición de los nódulos es tanto peribronquial como centrolobulillar y algunos de ellos pueden estar cavitados. En etapas tempranas de la enfermedad el patrón radiológico predominante es el nodular, mientras que en fases más avanzadas los quistes y la fibrosis son los más frecuentes. En resumen podría decirse que la evolución es la siguiente: nódulos, nódulos cavitados, quistes de paredes gruesas, quistes de paredes finas. Hay estudios que demuestran que hay lesiones que pueden regresar, siendo preferentemente los nódulos, mientras que las lesiones quísticas tienden a permanecer estables e incluso aumentar de tamaño.

La afectación radiológica difusa en forma de quistes en combinación con nódulos peribronquiales de predominio en lóbulos medios y superiores es altamente sugestiva de la enfermedad, de este modo, estos hallazgos en TC frecuentemente inducen al diagnóstico sin necesidad de biopsia pulmonar. No obstante, en aquellos pacientes en los que se opta por la realización de biopsia la exploración radiológica mediante TC es indispensable como guía del punto de obtención de muestra. La atenuación en vidrio deslustrado es un hallazgo poco frecuente que puede causar dificultad diagnóstica. El TC torácico ha demostrado ser de considerable valor en el seguimiento de la enfermedad; un patrón nodular refleja actividad histopatológica de la enfermedad, no obstante, se debe ser cauto en la evaluación de pacientes con un patrón quístico, ya que el TC no permite diferenciar entre quistes fibrosos y granulomas cavitados. De este modo, si bien se suele considerar que este último patrón corresponde a una enfermedad en fase terminal, un patrón quístico no excluye un proceso patológicamente activo.

PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA

El grado y el alcance de las anomalías en las pruebas de función pulmonar dependerá del grado de afectación pulmonar y del estadio de la enfermedad. La función respiratoria en reposo es normal en el 10-15% de los pacientes a pesar de la presencia de alteraciones radiológicas. La anomalía más frecuentemente observada es la reducción de la capacidad de difusión (DLCO), visto en el 70-90% de los pacientes. Esta alteración se atribuye al engrosamiento de la membrana alveolo-capilar, a la afectación vascular y la alteración posterior de la relación ventilación-perfusión y no a la destrucción de la membrana alveolocapilar. Se han descrito tanto patrón restrictivo, obstructivo como patrón mixto. La presencia de anomalías en su mayor parte en la función pulmonar obstructiva, rara vez se observa en la enfermedad pulmonar intersticial difusa más, es un indicador útil para el diagnóstico de HPCL. Descansar tensiones de gases en sangre suelen ser normales o mostrar hipoxemia moderada, pero la limitación al ejercicio se observa a menudo.

TECNICAS DE OBTENCIÓN DE MUESTRA

La confirmación morfológica del diagnóstico puede obtenerse mediante lavado broncoalveolar (BAL), biopsia pulmonar transbronquial o biopsia pulmonar quirúrgica.

  • Lavado broncoalveolar: el número de células recuperadas por BAL se encuentra habitualmente aumentado y se debe primordialmente a un aumento de macrófagos resultante del tabaco. El porcentaje de neutrófilos está a menudo aumentado en fumadores que no presentan patología alguna, y además , la eosinofilia moderada (‹10%) no es infrecuente. La presencia de aumento en el número de células de Langerhans en el BAL (identificado mediante tinción con anticuerpos contra CD1a) es muy sugestiva de Histiocitosis de Células de Langerhans. Cuando la proporción células teñidas mediante CD1a en el BAL es mayor que el 5%, el diagnóstico de esta patología es muy probable. Una elevación indeterminada en el porcentaje de células CD1a positivas (2.5%) tiene lugar en el BAL en muchas ocasiones. El aumento de células CD1a en este rango puede estar presente en pacientes muy fumadores y también en aquellos que padecen otras enfermedades intersticiales, lo que hace que el bajo nivel de células CD1 dificulte la interpretación con seguridad. Si el umbral de 5% de células de Langerhans se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad en adultos, la especificidad de la prueba será alta pero la sensibilidad será baja.
  • Biopsia pulmonar transbronquial: parece tener un bajo rendimiento diagnóstico que se encuentra entre el 10-40% debido al patrón parcheado de la afectación pulmonar y al pequeño tamaño muestral obtenido mediante esta técnica.
  • Biopsia pulmonar quirúrgica: presenta una mayor rentabilidad diagnóstica. Este alto porcentaje se debe principalmente al tamaño de muestra tisular obtenido durante el procedimiento que se traduce a una mayor probabilidad de localización de tejido afecto. Si bien la prueba diagnóstica de referencia es la biopsia pulmonar quirúrgica, también puede estar sujeta a errores de muestreo debido al patrón focal de las lesiones.

DIAGNOSTICO

Esta patología debería sospecharse en adultos fumadores con infiltrados en lóbulos superiores, especialmente si los estudios de función pulmonar revelan empeoramiento de la capacidad de difusión (DLCO). El diagnóstico definitivo generalmente requiere biopsia pulmonar, tanto mediante biopsia transbronquial como biopsia quirúrgica, ésta última generalmente a través de videotoracoscopia. Ya que las lesiones son focales, debe tenerse en cuenta el rendimiento diagnóstico de la biopsia tomando las muestras en las zonas con afectación radiológica marcada así como intentar una muestra generosa de material. La biopsia pulmonar abierta usualmente no es necesaria en aquellos pacientes en los que existe patrón radiológico compatible, especialmente en fumadores sin o con escasa sintomatología. De este modo, en contexto clínico apropiado, la presencia de cambios típicos en el TCAR puede dar el diagnóstico, llegando obviar otras pruebas. En cambio, en aquellos pacientes que presentan extensas lesiones destructivas, la biopsia pulmonar puede no estar justificada debido al riesgo quirúrgico subyacente. De este modo, en la práctica diaria, el diagnóstico de presunción parece ser aceptado en la evaluación inicial de pacientes con clínica típica y escasos o ningún síntoma, en contexto de imágenes con TCAR compatibles. El hallazgo de niveles elevados de células positivas para CD1 a (› 5% de las células) en el lavado broncoalveolar (BAL) apoya fuertemente el diagnóstico. La biopsia pulmonar abierta suele delegarse a aquellos pacientes con neumotórax que requieren pleurodesis, en mujeres con lesiones quísticas de cara a diagnóstico diferencial con linfangioleiomatosis, en pacientes sintomáticos en los que se baraja la posibilidad de corticoesteroides, y en aquellos pacientes con presentación atípica para descartar otros diagnósticos.

Aquellos pacientes que presentan afectación extratorácica como lesiones óseas, la realización de biopsia en dicha localización puede apoyar el diagnóstico en casos con característias clínicas y radiológicas compatibles. El diagnóstico diferencial se correlaciona con el estadio/patrón radiológico de la enfermedad:

  • Fase nodular: el diagnóstico diferencial es extenso, aunque enfermedades como la sarcoidosis, la silicosis, linfangitis carcinomatosa se caracterizan por una distribución nodular septal, subpleural y peribronquiovascular, mientras que en el granuloma eosinófilo pulmonar es principalmente centrolobulillar.

En mujeres, es necesario pensar en la linfangioleiomatosis dónde los 1/3 inferiores pulmonares están usualmente afectados, y, rara vez se visualizan los nódulos. El enfisema centrolobulillar es típico en lóbulos superiores similar al granuloma eosinófilo pulmonar.

CURSO Y PRONÓSTICO

La historia natural y el pronóstico a largo plazo de Histiocitosis de Langerhans en adultos son variables e impredecibles. El curso de la enfermedad podría resumirse en :

  • 50% evolución clínica favorable , tanto por regresión espontánea como por respuesta a corticoterapia hasta alcanzar una resolución radiológica parcial o completa.
  • 10-20% la enfermedad adquiere una rápida progresión que conduce hacia el “cor pulmonale”.
  • 30-40% sintomatología persistente de gravedad variable. Conversión radiológica hacia quistes de paredes gruesas para después evolucionar a paredes finas manteniéndose dicho patrón de forma estable en el tiempo. No obstante, pese la quietud aparente a nivel radiológico pueden estar presentes granulomas en el parénquima pulmonar.

El seguimiento de esta patología que se realiza inicialmente cada 6 meses constituye :

Es importante no cesar el seguimiento ya que se han descrito casos de reactivación de la enfermedad tras años de inactividad aparente. En cuanto a los factores asociados con el mal pronóstico se han descrito:

  • Edad temprana o muy tardía de inicio de la enfermedad
  • Síntomas sistémicos
  • Neumotórax recurrente
  • Lesiones quísticas
  • Necesidad de terapia corticoidea prolongada
  • Alteración de parámetros de función pulmonar en el momento del diagnóstico: especialmente la marcada reducción de la DLCO, las reducciones en el FEV1, FEV1/FVC y, en menor medida, el aumento del VR/TPC).

Ninguno de estos factores se ha establecido como criterio firme de cara a establecer un pronóstico individualizado. En cuanto a situaciones asociadas : sí parece que aquellos pacientes con hipertensión pulmonar grave presentan un mal pronóstico. Por otro lado, la gestación no parece influir en la evolución de la enfermedad en la mayoría de los casos, sin ser por tanto la Histiocitosis de Langerhans contraindicación de embarazo salvo que curse conjuntamente con insuficiencia respiratoria y/o hipertensión pulmonar. Se ha descrito la asociación de la enfermedad con los linfomas y enfermedad neoplásica como el carcinoma broncogénico (probablemente debido al habitual hábito tabáquico de estos pacientes). Cuando la asociación se limita a un grupo de nódulos, una gran variedad de linfomas pueden estar implicados, y aquí la infiltración por células de Langerhans parece reflejar la inmunodeficiencia que tiene lugar en estados linfoproliferativos. Por otro lado, cuando la Histiocitosis de Células de Langerhans es seguida de linfoma, éste último por lo general se trata de enfermedad de Hodkin o Histiocitosis maligna, y se ha sugerido que esto puede representar una transformación de la hiperplasia de un proceso neoplásico en el sistema celular reticulohistiocitario. Se ha descrito que pacientes fumadores, tratamiento previo con agentes quimioterápicos y alteraciones cromosómicas son factores que parecen predisponer al desarrollo de neoplasias malignas junto con esta enfermedad.

TRATAMIENTO

La escasa incidencia de la enfermedad junto a la recuperación espontánea o situación estable sin necesidad de terapéutica, hace de la eficacia de los diferentes tratamientos un hecho difícilmente valorable. La escasez de estudios aleatorios con variables terapéuticas, así como la pérdida de casos en el seguimiento de la enfermedad hace a su vez que la mortalidad de esta enfermedad pueda estar subestimada. Se han barajado las siguientes opciones terapéuticas

  • Cese de hábito tabáquico: el único parámetro que podría considerarse establecido es la necesidad de cese del hábito tabáquico del paciente. Dejar de fumar reduce además el riesgo de incidencia de cáncer de pulmón.
  • Glucocorticoides: la terapia con glucocorticoides se aboga por razones empíricas en el tratamiento en la fase sintomática nodular de la enfermedad. Generalmente, las dosis utilizadas son Prednisona o Prednisolona 0.5-1 mg/Kg/día de forma gradual durante 6-12meses. Hay que destacar que no existen datos basados en la evidencia para la recomendación, no obstante parece que puede llegar a mitigar la sintomatología y hacer regresar lesiones radiológicas que caracterizan las fases iniciales de la enfermedad, es decir lo nódulos pulmonares, los cuales se relacionan con lesiones inflamatorias granulomatosas. No obstante, pese a que puedan producir mejoría clínicoradiológica, no se han asociado a cambios favorables a nivel de la función pulmonar.
  • Agentes citotóxicos: tales como la vinblastina, metrotexate, ciclofosfamida, etoposido y clacribina se han indicado en casos de enfermedad con afectación multiorgánica o en aquellos casos en los que no se obtiene mejoría tras la corticoterapia. No obstante, no existe evidencia científica suficiente para su recomendación.
  • Tratamiento de situaciones concominantes:
    • Antibioticoterapia en la infección respiratoria del tracto inferior.
    • Drenaje y pleurodesis en caso de ser necesario en los casos que presentan neumotórax. Intenta evitarse la pleuredectomía en pacientes que pudiesen ser candidatos a transplante pulmonar.
  • Transplante pulmonar: el transplante pulmonar ha sido reservado en casos de insuficiencia respiratoria y/o hipertensión pulmonar graves. No obstante, la recurrencia de la enfermedad durante el primer año tras el transplante ha sido descrita y podría estar favorecida por reinicio del [[|Tabaquismo|hábito de fumar]] o la existencia de afectación extrapulmonar de la enfermedad.

ENLACES EXTERNOS

BIBLIOGRAFIA

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  • 3.Adult pulmonary Langerhans’cell histiocitosis. Eur Respir J 2006; 27: 1272-1285
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