Fibrosis pulmonar idiopatica

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La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) está definida como una neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón y cuya causa se desconoce. Afecta generalmente a adultos mayores de 50 años y se caracteriza por encontrarse asociada al patrón radiológico y/o histológico de la neumonía intersticial usual (NIU).

Fibrosis pulmonar idiopática
Clasificación y recursos externos

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CIE-10 J84.112
MeSH D011655

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Incidencia y Prevalencia

Los datos más fiables estiman que la incidencia varía entre 4,6 y 7,4/100.000 habitantes, y la prevalencia se sitúa entre 13/100.000 habitantes en mujeres y 20/100.000 habitantes en varones, por ello se estima que en España podría estar afectando a unas 7.500 personas.

Se desconoce si la incidencia y la prevalencia están influidas por factores étnicos, raciales o geográficos. En los últimos años se ha observado un incremento en la prevalencia, probablemente motivado por la mayor precisión de los métodos diagnósticos y el aumento en la esperanza de vida.

Historia natural

Es variable e impredecible en el momento del diagnóstico, presentando la mayoría de los pacientes un deterioro clínico y funcional lentamente progresivo que finalmente desemboca en una insuficiencia respiratoria crónica. En otros casos se alternan periodos de relativa estabilidad con episodios de agudización (exacerbaciones agudas u otras complicaciones) que son causa de una elevada morbimortalidad. Un pequeño porcentaje de pacientes presenta un curso evolutivo más rápido (forma acelerada).

En general la supervivencia media es de 2-5 años desde el inicio de los síntomas. Se desconoce si las diferentes formas de historia natural representan fenotipos diferentes de la enfermedad.

Etiología y factores de riesgo

La etiología de la FPI es desconocida, atribuyéndose probablemente a la acción de diversos factores en sujetos con una predisposición genética.

Factores genéticos

Las alteraciones genéticas con más relevancia clínica son: mutaciones en los genes que mantienen la longitud de los telómeros (TERT, TERC), más frecuentes en las formas familiares, en la proteína C del surfactante y en la región promotora de la mucina 5B (MUC5B). No existe ninguna prueba genética establecida para valorar la predisposición a la FPI.

Factores ambientales

El tabaquismo (>20 paquetes/año) y la exposición al sílice, al latón, al acero, al plomo y al polvo de madera, las actividades laborales en ganadería y en agricultura, son considerados factores de riesgo.


Reflujo gastroesofágico

Considerado por varios estudios como factor de riesgo para la predisposición a la FPI y al desarrollo de su curso evolutivo.

Infecciones víricas (virus hepatitis C, herpes virus, adenovirus)

No existe evidencia suficiente para considerarlas factores etiológicos, su contribución sigue siendo objeto de estudio.

Autoinmunidad

Su posible origen autoinmune se basa en que las manifestaciones radiológicas y/o histológicas de la NIU se asocian a enfermedades del tejido conectivo, aunque estas enfermedades suelen cursar de manera más frecuente con histología de neumonía intersticial no específica.

Diagnóstico

Para su diagnóstico definitivo es necesario: a) la exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida (exposición ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos), y b) la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica, o bien la evidencia radiológica de patrón NIU en la tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR), o ambas.

La precisión diagnóstica ha aumentado considerablemente gracias a la puesta en marcha de los equipos de valoración multidisciplinar (neumólogos, radiólogos y patólogos expertos), siendo en la actualidad una recomendación ampliamente aceptada durante el proceso diagnóstico.

Clínica

La sintomatología de la FPI presenta un comienzo insidioso y un curso progresivo, caracterizándose por disnea de esfuerzo progresiva, acompañada en muchas ocasiones de tos seca. El tiempo que transcurre desde la aparición de los primeros síntomas hasta el momento del diagnóstico es variable, pudiendo oscilar entre los 2 y los 14 años.

La presencia de síntomas/signos sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo. Se auscultan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se objetivan acropaquias en el 50%. A pesar de no existir alteraciones de laboratorio específicas para esta enfermedad se deben realizar determinaciones serológicas de autoinmunidad.

Se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en el 20% de los casos de FPI. Deben valorarse de forma sistemática la presencia de IgG específicas en suero frente a los antígenos que con más frecuencia pueden causar neumonitis por hipersensibilidad, pues sus manifestaciones clínicas en ocasiones son similares a las de la FPI. En los últimos años ha cobrado interés la posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnóstico y la caracterización de esta enfermedad, como KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteinasas1 y 7, los cuales están bajo investigación en el momento actual.

Diagnóstico

Lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial

El LBA en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta, con o sin eosinofilia y su mayor utilidad es para descartar otras patologías. En casos determinados el LBA puede ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades, como la neumonitis por hipersensibilidad crónica o la neumonía intersticial no específica.

La biopsia transbronquial no tiene utilidad en el diagnóstico de la FPI, dado que no es posible observar la distribución de la lesión por el tamaño de la muestra. La incorporación a la práctica de la criobiopsia es muy prometedora aunque tiene sus limitaciones y se precisan de más estudios para corroborar su utilidad en las EPID.

Tomografía axial computarizada de alta resolución

La TCAR es la técnica indiscutible en el diagnóstico de la FPI y el mayor avance en el diagnóstico en los últimos años. El objetivo es identificar los hallazgos típicos del patrón de NIU, distinguiéndolo de otros patrones menos específicos presentes en las otras neumonías intersticiales idiopáticas. La lectura radiológica debe utilizar una terminología descriptiva basada en la correlación radiológico-patológica.

El diagnóstico de certeza de la NIU por TACAR según el consenso oficial ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 está basado en 4 hallazgos típicos: a) la afectación pulmonar debe tener un predominio basal y una localización subpleural; b) presencia de reticulación evidente; c) existencia de panalización con/sin bronquiectasias/bronquiolectasias de tracción, y d) demostrar la ausencia de hallazgos considerados excluyentes de un patrón de NIU (Tabla 1).

La presencia de vidrio deslustrado debe ser mínima o inexistente. La panalización, formada por grupos de quistes con paredes finas, con una localización subpleural y un diámetro de entre 3 y 10mm, es un hallazgo imprescindible para diagnosticar con certeza el patrón de NIU. Cuando no hay panalización visible, el diagnóstico mediante la TCAR será el de posible patrón de NIU; en estos casos, el diagnóstico definitivo de NIU deberá realizarse mediante biopsia. La biopsia pulmonar puede evitarse únicamente cuando la TCAR muestre un patrón de certeza típico de NIU. El valor predictivo positivo de la TCAR en el diagnóstico de la NIU es del 90 al 100%.

La TCAR permite además valorar la presencia de comorbilidades asociadas (enfisema, hipertensión pulmonar [HP], cáncer de pulmón).

Patrón histopatológico

Si la TACAR no muestra un patrón de certeza típico de NIU, el diagnóstico definitivo deberá realizarse mediante biopsia pulmonar quirúrgica.

El patrón histológico de NIU viene definido por cuatro criterios: a) Evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura pulmonar, asociada o no a panalización, de predominio subpleural y paraseptal. b) Existencia de lesiones parcheadas en las que se combinan áreas fibróticas con zonas de pulmón sano. c) Presencia de focos fibroblásticos en áreas de interfase de fibrosis con parénquima sano. d) Ausencia de hallazgos histopatológicos inconsistentes con NIU. Entre las características no compatibles con patrón NIU estaría la presencia de membranas hialinas, la presencia de focos con neumonía organizativa, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalización, cambios predominantemente centrados en la vía aérea o la presencia de otros hallazgos sugestivos de un diagnóstico alternativo.

Existe un patrón histológico indistinguible de la NIU en enfermedades como la artritis reumatoide, la esclerodermia, neumonitis por hipersensibilidad crónica, neumonitis por fármacos, asbestosis y fibrosis familiares, por lo que hay que descartar la presencia de granulomas, cuerpos de asbesto, infecciones específicas u otros agentes exógenos en la biopsia.

La integración de los hallazgos de la TCAR con el patrón histopatológico sirve para establecer el diagnóstico de FPI, excluirlo o, si los datos no son concluyentes, mantenerlo como probable o posible.

Factores pronósticos

Es importante identificar factores que puedan ayudar a definir el pronóstico de los pacientes. Diferentes estudios han evaluado aspectos clínicos, biomarcadores, parámetros radiológicos y fisiológicos (función pulmonar, capacidad de ejercicio) y existencia de comorbilidades, llegando a determinar factores asociados a peor evolución de la enfermedad. Tabla 2

Tratamiento

El nuevo enfoque terapéutico en la FPI apareció a partir de la nueva hipótesis fisiopatológica de la enfermedad, en la que se planteó una alteración reparativa epitelio-mesenquimal como desarrollo del proceso, la cual podía iniciarse sin inflamación previa, y donde el tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador no habían demostrado modificar el curso evolutivo de la enfermedad.

A partir de aquí se inició la “era antifibrótica” con proyectos de investigación encaminados a inhibir el proceso fibrogénico. Los dos fármacos utilizados con este fin son la pirfenidona y el nintedanib.

Pirfenidona

La pirfenidona es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas.

Inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de factores de crecimiento pro-fibrogénicos y citocinas. Su eficacia clínica se ha evaluado en varios ensayos clínicos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios CAPACITY).

Los resultados de los estudios CAPACITY han mostrado que la pirfenidona a dosis de 2.403mg/24h reduce la progresión de la enfermedad en un 30%, disminuye en un 30% la caída de la FVC, reduce la posibilidad de sufrir una rápida progresión de la enfermedad (20% pirfenidona frente a 35% placebo), mejora de forma significativa la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia recorrida en la 6MWT y aumenta el intervalo libre de progresión. En marzo de 2011 fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada intensidad, definida por FVC>50% y DLCO>35% y es en esos casos en los que está aconsejado su uso.

Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad al fármaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopatía o nefropatía grave, y embarazo (no comprobado su uso en esta población). La pirfenidona interacciona con el omeprazol, por lo que se aconseja sustituir este fármaco por pantoprazol. Los efectos secundarios más frecuentes son mareos, fotosensibilidad, molestias digestivas (administrar el fármaco con la ingesta de alimentos) y alteraciones de la función hepática, en general reversibles al disminuir la dosis.


Nintedanib

Nintedanib es un inhibidor triple de los receptores de la tirosina cinasa que actúa sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblástico (FGF ). Tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo avalan la utilidad del fármaco en la FPI. En 2011, el ensayo TOMORROW demostró que nintedanib, a dosis de 150mg/12h, enlentecía significativamente la caída de la función pulmonar a lo largo de un año en comparación con placebo y reducía la frecuencia de exacerbaciones agudas. Ello condujo a la realización de los estudios INPULSIS 1 y 2 cuyos resultados fueron publicados en 2014. En ellos los pacientes fueron asignados a recibir nintedanib (150mg/12h) o placebo durante 52 semanas y sus resultados demostraron que la reducción de la FVC era significativamente menor bajo tratamiento con nintedanib. También se observó un menor porcentaje de pacientes con exacerbaciones agudas y menor deterioro en la calidad de vida en aquellos que recibieron tratamiento.

Un análisis realizado sobre el conjunto de pacientes incluidos en los ensayos TOMORROW e INPULSIS puso de manifiesto que nintedanib disminuye significativamente la pérdida de función pulmonar, alarga el tiempo hasta la primera exacerbación aguda y mejora los índices de calidad de vida.. El efecto adverso más frecuente de nintedanib, que llega a presentarse hasta en el 60% de los casos, es la diarrea, la cual suele ser de leve a moderada intensidad. Solo en aproximadamente un 4-5% llega a ser lo suficientemente intensa o recurrente como para obligar a la retirada definitiva del fármaco. Otros efectos adversos menos frecuentes son las náuseas y vómitos, la anorexia, la pérdida de peso y las alteraciones en la función hepática (tabla 2).

Las principales contraindicaciones de nintedanib son la hipersensibilidad al fármaco o antecedentes de haber presentado reacciones alérgicas al cacahuete o la soja, así como la insuficiencia hepática grave. Debe administrarse con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica, doble antiagregación o anticoagulación crónica, cardiopatía isquémica, o antecedentes de ictus cerebrovascular y cirugía abdominal reciente (menos de 4 semanas). Deben tenerse en cuenta también sus interacciones.

Pirfenidona y nintedanib en la práctica clínica

Tras establecer el diagnóstico de FPI se aconseja comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible, con el fin de enlentecer el deterioro de la función que se produce sin tratamiento. El uso de pirfenidona y nintedanib se recomienda en pacientes con FPI con deterioro funcional leve-moderado (FVC≥50% y DLCO≥30%).

Si contraindicación o intolerancia se aconseja incluir a los pacientes en ensayos clínicos. La duración recomendable del tratamiento es de 12 meses. Si existe mejoría o estabilización de la enfermedad, debe continuarse el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe reconsiderarse la actitud de forma individualizada.

Aquellos pacientes con factores de mal pronóstico al diagnóstico o con una rápida progresión deben remitirse a las unidades de trasplante pulmonar. En la enfermedad grave (FVC<50%, DLCO<30%), el tratamiento de elección es el trasplante pulmonar, siendo importante valorar la necesidad de cuidados paliativos.

Bibliografía

Enlaces

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*Articulos en Pubmed
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