Distrofia muscular de Duchenne

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La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad muscular grave ligada al cromosoma X. Su nombre se debe a Duchenne de Boulogne, quien no hizo la descripción original, pero sí contribuyó a definir sus características en 1868. Es la distrofia muscular más frecuente en la infancia y afecta a 1:3.500 recién nacidos varones. Se debe a la ausencia de la distrofina, proteína fundamental para el mantenimiento de la fibra muscular. Es, por tanto, una distrofinopatía. Se caracteriza por debilidad muscular de inicio en la infancia, que sigue un curso progresivo y estereotipado. Sin ninguna intervención, los pacientes pierden la marcha antes de la adolescencia y el fallecimiento ocurre en la segunda década de la vida por complicaciones respiratorias o, en menor medida, por problemas cardíacos. En la actualidad, no existe tratamiento curativo, pero la terapia con corticoides y el manejo multidisciplinar cardiorrespiratorio y ortopédico han modificado la historia natural de la DMD.

Distrofia muscular de Duchenne
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CIE-10 G71.0
CIE-9 359.1.

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Genética y Fisiopatología

Las bases moleculares de la enfermedad se descubrieron en los años ochenta, a partir del análisis de un paciente que presentaba una deleción en el cromosoma X que le originaba DMD, enfermedad granulomatosa crónica, retinitis pigmentosa y fenotipo Mc Leod en la serie roja. Esto permitió la identificación del gen de la distrofina, DMD, en el locus Xp21.2. Es un gen muy grande, con 79 exones y 3Mb, y su procesamiento para producir la proteína es complejo. Esto facilita la aparición de mutaciones espontáneas, lo que ocurre hasta en un tercio de los casos.

La distrofina se localiza en el sarcolema, en su cara interna, y tiene un peso molecular de 427kDa. Se divide en 4 dominios: el amino-terminal la une a la actina; el dominio en bastón es el más amplio; el dominio rico en cisteína contiene los sitios de anclaje al beta-distroglicano de la membrana y, por último, el dominio carboxi-terminal contacta con la distrobrevina.

De esta forma, además de dar estabilidad y soporte estructural, la distrofina supone un enlace indirecto entre la matriz extracelular y el aparato contráctil de la fibra muscular. La DMD se produce por la ausencia o el defecto grave de la distrofina. Esto provoca daño del sarcolema ante el estrés mecánico, pérdida de la homeostasis del calcio intracitoplasmático y, finalmente, degeneración de la fibra muscular. La fibra se necrosa y los intentos de regeneración muscular son insuficientes hasta que gran parte del tejido muscular normal es sustituido por tejido fibroadiposo. Estos cambios de necrosis, regeneración e infiltración grasa son visibles en la biopsia muscular y constituyen el patrón muscular distrófico, común a otras distrofias musculares con defectos genéticos diferentes. La distrofina se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético y cardíaco, pero existen isoformas que se expresan selectivamente en otros órganos, como el cerebro, las células de Schwann o la retina.

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Esto justifica las manifestaciones no musculares asociadas a la DMD. Aproximadamente el 65% de los pacientes tiene una deleción de uno o más exones en el gen DMD, el 10% una duplicación y el resto mutaciones puntuales. Independientemente del tipo de mutación, para que se produzca la enfermedad la alteración genética debe romper el marco de lectura del ARNm que sintetiza la proteína, de manera que su síntesis se interrumpe y se degrada lo ya sintetizado.

Si la mutación no rompe el marco de lectura, se produce proteína en menor cantidad o parcialmente funcional, lo que origina otro tipo de distrofinopatía de fenotipo más leve: la distrofia muscular de Becker (DMB). Esta regla se cumple en más del 90% de los casos, pero existen excepciones; si existe una mutación que no rompe el marco de lectura, pero afecta a una región funcional-mente importante (como, por ejemplo, la que codifica el dominio de unión a la actina), el fenotipo será de DMD. En la DMB la afectación muscular es muy variable y viene determinada por la cantidad residual de distrofina. Existen formas casi tan graves como la DMD que se denominan «formas intermedias». Tan solo el 10% de las portadoras de distrofinopatía son sintomáticas, debido habitualmente a la inactivación no aleatoria del cromosoma X.

Manifestaciones clínicas

La expresión clínica de la DMD sigue un curso estereotipado y predecible en la mayoría de los casos. La falta de distrofina en el músculo esquelético, en el músculo cardíaco y en el cerebro origina las principales manifestaciones de la enfermedad.

Afectación motora

en la descripción clásica los primeros signos motores se suelen observar en los 3 primeros años de vida: el niño presenta un retraso en la marcha, camina pero tiene caídas frecuentes o empieza a caminar de puntillas. En la exploración ya se puede objetivar: debilidad axial al intentar incorporarse del decúbito; debilidad en cintura pélvica que obliga a levantarse del suelo con apoyo de los brazos sobre las piernas (maniobra de Gowers); leve retracción aquílea o aumento del volumen de los gemelos, que a la palpación tienen una consistencia gomosa (seudohipertrofia). Imagen 2.

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Con el paso de los años, la pérdida de fuerza progresa con una distribución de proximal a distal y se afecta también la cintura escapular, que origina escápula alada. La debilidad provoca una forma peculiar de caminar con balanceo de caderas e hiperlordosis lumbar para dar estabilidad. Finalmente, la pérdida de la marcha se produce antes de los 13 años. En los pacientes con DMB esto ocurre después de los 16 años y en los fenotipos intermedios, entre los 13 y los 16 años. La fase de silla de ruedas supone el inicio de las complicaciones serias a nivel respiratorio, cardíaco y ortopédico. Cuando la enfermedad está avanzada, la movilidad axial y en las extremidades está gravemente reducida y puede aparecer disfagia como consecuencia de la debilidad de la musculatura faríngea.

Afectación respiratoria

todos los pacientes desarrollan complicaciones respiratorias con el paso del tiempo, pues la función ventilatoria se deteriora en paralelo a la progresión de la debilidad. La tos es inefectiva y aparece hipoventilación nocturna (y, posteriormente, diurna), que se debe sospechar ante cefalea, cansancio, falta de concentración y disminución del apetito. El fracaso respiratorio es la principal causa de muerte en la DMD.

Afectación cardíaca

se detectan trastornos de la conducción y miocardiopatía hipertrófica o dilatada a partir de los 10 años. La incidencia de anomalías aumenta con la edad y hacia los 18 años prácticamente todos los pacientes están afectados. La escasa movilidad que presentan favorece que en muchas ocasiones se trate de una miocardiopatía subclínica. No obstante, en el 20% de los casos de DMD el fallecimiento es de causa cardíaca.

Afectación osteoarticular

en la fase ambulatoria, aparecen contracturas y retracciones en las articulaciones menos movilizadas (las retracciones aquíleas aparecen precozmente de forma característica). El 90% de los pacientes desarrollan escoliosis, habitualmente tras la pérdida de la deambulación. Progresa rápidamente con el crecimiento puberal e influye negativamente sobre la función respiratoria, la alimentación, la postura en sedestación y el confort. El riesgo de fracturas es alto, tanto por las caídas como por la aparición de osteoporosis debida a la movilidad reducida.

Afectación cognitiva

aunque la DMD es una enfermedad eminentemente muscular, puede asociar problemas cognitivos por la expresión a nivel cerebral de isoformas de la distrofina. Globalmente, el cociente intelectual de los pacientes está 1 desviación estándar por debajo de la media y se puede encontrar deficiencia intelectual en el 20-34% de los casos. Es habitual que se afecte en mayor medida la inteligencia verbal.

Portadoras de distrofia muscular de Duchenne

el 10% de portadoras son sintomáticas y presentan un fenotipo variable, que incluye debilidad muscular de diferente gravedad (puede existir afectación similar a los varones), mialgias o cardiomiopatía, asociadas o no a afectación cognitiva (16%).

Afectación respiratoria

El pronóstico para los pacientes con trastornos neuromusculares progresivos depende del grado de afectación respiratoria. La afectación muscular respiratoria se caracteriza por una caída progresiva en capacidad vital (VC); como resultado de la disminución de la fuerza muscular y el aumento en la carga elástica. El aumento de la carga elástica es inducido por la reducción de la complianza pulmonar y torácica. Para compensar dicho aumento de trabajo respiratorio se produce un patrón de respiración rápida y superficial, que se ha descrio en diferentes trastornos neuromusculares.

El momento de la iniciación de VMNI debe ser considerado cuidadosamente. La hipercapnia durante el sueño es el criterio estándar para decidirlo.

Diagnóstico

La edad media de diagnóstico de la DMD sigue siendo en Europa y Norteamérica la misma que hace décadas: de 4-5 años, edad en la que el niño lleva al menos un par de años sintomático. Aunque no existe una terapia curativa, se debe realizar el diagnóstico lo antes posible, tanto por el consejo genético familiar, como por la instauración precoz del tratamiento multidisciplinar.

La demora diagnóstica se reduce reconociendo las manifestaciones motoras típicas de presentación, pero teniendo en cuenta que la DMD también puede comenzar con problemas cognitivos como retraso del lenguaje, retraso global del desarrollo o trastorno de conducta. Si se sospecha clínicamente la enfermedad, se debe solicitar una determinación de creatincinasa (CK). La CK se eleva 10-100 veces sobre su valor normal desde el momento del nacimiento.

La DMD es el primer diagnóstico que se debe considerar ante un varón menor de 5 años con CK en el rango de «miles». Es habitual que la cifra descienda con la evolución debido al daño muscular progresivo. Una CK normal descarta el diagnóstico de DMD. El electromiograma no discrimina el tipo de miopatía, por lo que no está indicado en el proceso diagnóstico de la enfermedad. El diagnóstico definitivo se realiza mediante la biopsia muscular o el estudio genético. La secuencia de pruebas depende de la disponibilidad técnica de cada centro para obtener un resultado rápido y fiable (figura 1).

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Estudio genético

Si la sospecha de DMD es alta, es preferible comenzar el estudio con pruebas genéticas, ya que la biopsia muscular es una prueba invasiva. Por el tipo de mutaciones más frecuentes, se debe realizar en primer lugar Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) del gen DMD para detectar deleciones o duplicaciones. A diferencia de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple, la MLPA cubre todos los exones y permite el estudio de las portadoras. Si el estudio es positivo, el paciente ya está diagnosticado y no sería necesario realizar la biopsia, salvo si existen dudas con el fenotipo de la distrofinopatía o forma parte de un proyecto de investigación. Si el estudio es negativo, hay que detectar la mutación puntual secuenciando el gen DMD, lo cual no es tarea fácil por su gran tamaño. En función de los recursos disponibles, hay 2 opciones: se podría secuenciar directamente el gen (ante una alta sospecha de DMD), o bien hacer una biopsia muscular que confirmara el diagnóstico y descartar otras miopatías/distrofias musculares y, con la certeza de la enfermedad, acometer la secuenciación. Esta se puede realizar a partir de ARN muscular, si hay biopsia muscular previa, o de ADN genómico.

Biopsia muscular

Ha sido la forma «clásica» de diagnosticar la enfermedad. El tejido muestra en microscopia óptica un patrón distrófico con desestructuración de la arquitectura muscular normal e incremento del tejido conectivoadiposo endomisial. Coexisten fibras necróticas con fenómenos de regeneración y el tejido conectivo endomisial está incrementado. Mediante técnicas de inmunohistoquímica, se pone de manifiesto la deficiencia de distrofina.

Se utilizan 3 anticuerpos que reconocen 3 regiones de la proteína: amino-terminal (DYS3, exón 10-12), región intermedia de bastón (DYS1, exón 31) y carboxi-terminal (DYS2, 17 últimos aminoácidos). De esta forma, se detectan las posibles proteínas truncadas presentes en la DMB. En la DMD hay ausencia de distrofina en todas las tinciones y, generalmente, se admite que existan menos de 1% de fibras parcialmente teñidas (son las llamadas «fibras revertidas»). En las mujeres portadoras, se observa un patrón de tinción en «mosaico», con fibras distrofina-positivas y fibras distrofina-negativas.

El Western-blot en la DMD también muestra ausencia de distrofina. En los casos diagnosticados por biopsia muscular, también es necesario identificar la anomalía genética, pues el proceso diagnóstico de la DMD debe concluir con el consejo genético y la detección de portadoras. Conociendo la mutación, se puede hacer diagnóstico prenatal y preimplantacional. En madres aparentemente no portadoras, el riesgo de recurrencia por mosaicismo germinal alcanza el 8,6%. Otro motivo importante para llegar al diagnóstico genético es que parte de la investigación terapéutica actual se basa en el tipo de mutación (deleción frente a mutación puntual).

Tratamiento

La historia natural de la DMD se ha modificado en los últimos años gracias a la instauración de un tratamiento multidisciplinar precoz, que incluye la administración de corticoides y el adecuado manejo respiratorio, cardíaco, nutricional y ortopédico. En series históricas, los pacientes fallecían poco después de la adolescencia, pero con la introducción de la ventilación no invasiva y la sistematización de la cirugía de escoliosis la supervivencia se ha prolongado hasta la tercera (y excepcionalmente, hasta la cuarta) década de la vida.

Esto implica que la DMD ha dejado de ser una enfermedad de ámbito exclusivamente pediátrico y que muchos pacientes tendrán que pasar a una unidad neuromuscular de adultos. Los pacientes deben ser atendidos en unidades especializadas, constituidas por un equipo de profesionales coordinado y con experiencia en el manejo de la enfermedad.

En los últimos 6 años, la mayor parte de los estudios publicados se centra en la terapia genética y en las investigaciones con células madre como vía de escape al estancamiento producido en la mejora de esta enfermedad. Por ello, debido a la evolución de la Ciencia y a las mejoras en la tecnología, se abren nuevos campos de investigación, aunque sus resultados solo aportan soluciones paliativas, con efectos que se mantienen unos pocos meses, con remedios que frenan pero no detienen la degeneración muscular existente.

Sin embargo, ninguna investigación aporta soluciones curativas. Por ahora, el mayor avance radica en la conversión genética del gen causante de la DMD a una forma de DM más tardía y cuyos síntomas son más leves: la distrofia muscular de Becker.

Tratamiento farmacológico

Los corticoides son el único tratamiento farmacológico que enlentece la progresión de la debilidad en la DMD. Aunque su mecanismo de acción no está completamente definido, su prescripción está avalada por ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas Cochrane. La dosis establecida es de 0,75 mg/kg día de prednisona o 0,9 mg/kg día de deflazacort. Esta pauta ha demostrado estabilizar la funcionalidad motora de 6 meses a 2 años de media, mejorar la función respiratoria y reducir la aparición de escoliosis. Los beneficios a nivel cardíaco son menos evidentes.

Aunque el régimen de administración diaria de corticoides es el más establecido y parece el más efectivo, también se utilizan otras pautas para minimizar los efectos adversos. Es posible el uso de corticoides 10 días sí y 10 días no (manteniendo la misma dosis/kg/día) o la administración exclusiva de fines de semana (5 mg/kg en sábado y domingo). El tratamiento se inicia entre los 4 y 6 años, y se ajusta en función de la progresión clínica y del peso. Si no hay efectos secundarios graves, se puede mantener la medicación una vez perdida la marcha por los efectos beneficiosos sobre la función cardiorrespiratoria y la escoliosis. Los efectos secundarios más frecuentes en los pacientes con DMD tratados con corticoides son: aumento de peso, cambios estéticos (aspecto cushingoide, hirsutismo y acné) y trastorno de conducta. Es obligatorio monitorizar y prevenir la aparición de otras complicaciones.

Hay que controlar periódicamente el peso, la talla y la presión arterial. Se debe cuidar especialmente la salud ósea administrando suplementos de calcio y vitamina D y realizando densitometrías de forma seriada. Las infecciones se han de tratar enérgicamente y se pautará un protector gástrico ante problemas digestivos. Es recomendable hacer una revisión oftalmológica anual para descartar la presencia de cataratas (sobre todo con deflazacort). Junto al sobrepeso, otros aspectos endocrinológicos que deben vigilarse son las cifras de glucemia y el desarrollo puberal. Si los efectos secundarios son difícilmente manejables, se reducirá un 30% la dosis de corticoides antes de plantear su retirada. Dosis por debajo de 0,3 mg/kg día de prednisona no han demostrado eficacia en la DMD.

Fisioterapia y actividad física

La fisioterapia se basa en ejercicios de estiramiento muscular para mantener el rango de movimiento y la simetría, y prevenir las contracturas. La natación es un deporte excelente para estos pacientes y se debe mantener la activad física sin sobreesfuerzos. Por el contrario, hay que evitar el ejercicio contra resistencia porque puede favorecer el daño muscular.

Ortesis y cirugía ortopédica

Las ortesis se emplean en la prevención de contracturas. En la fase ambulatoria se utilizan férulas antiequino nocturnas para intentar frenar la retracción aquílea. Las ortesis articuladas de pie-tobillo-rodilla son útiles para prolongar la marcha en la fase que anticipa la pérdida de la misma. La adaptación al dispositivo conlleva habitualmente realizar una elongación del tendón de Aquiles. Aunque el riesgo de escoliosis progresiva se ha reducido con el uso de corticoides, la incidencia de fracturas vertebrales ha aumentado. La escoliosis se interviene cuando el ángulo de Cobb se encuentra entre 20º-40º3.

La función pulmonar condiciona su realización, por lo que la evaluación preoperatoria es fundamental para asegurar buenos resultados quirúrgicos y un postoperatorio sin complicaciones. Si el paciente tiene una capacidad vital forzada (FVC) menor de 50%, es beneficioso el uso de ventilación mecánica no invasiva antes y después de la intervención.

Manejo respiratorio

La FVC predice el desarrollo de hipercapnia y determina la supervivencia. En la fase ambulatoria, como mínimo, hay que evaluar la FVC anualmente. Con la pérdida de la marcha, es preciso estrechar el seguimiento; cada 6 meses se debe determinar la FVC en sedestación, la saturación de O2 con pulsioximetría y el flujo máximo de tos. Adicionalmente, se realizarán estudios de sueño en función de la situación del paciente. Existen dispositivos mecánicos de asistencia a la tos. La hipoventilación sintomática es indicación de ventilación mecánica no invasiva, lo cual mejora la calidad de vida y reduce la morbimortalidad precoz derivada de la alteración respiratoria. Se recomienda la vacunación frente a la gripe y al neumococo.

La insuficiencia respiratoria crónica es inevitable en el curso de la progresión de la enfermedad en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Sin ventilación mecánica (VM), la morbilidad y la mortalidad es muy probable hacia el final de la segunda década de la vida. No hay duda de que la hipercapnia nocturna precede a la hipercapnia diurna. Las comparaciones históricas han proporcionado pruebas de que la ventilación con presión positiva intermitente no invasiva (VNI) en la noche es eficaz y mejora la calidad de vida y la supervivencia de 5 a 10 años.

Por el contrario, los criterios y los plazos para el inicio de la VNI óptimas son inconsistentes. Un estudio aleatorizado reciente sin embargo demostró los beneficios de iniciar la VNI tan pronto como se detecte hipoventilación nocturna. El papel respectivo de las tres hipótesis de la acción indirecta de VNI nocturna de los gases en sangre durante el día pueden ser gratuito; la principal mejora puede deberse a la mejora de la respuesta ventilatoria al CO2. El tiempo máximo para ofrecer una ventilación a tiempo completo con la interfaz más ventajosa carece de pruebas. Tiempo completo NVI es posible con una combinación de una mascarilla nasal durante la noche y una boquilla durante el día, sin embargo la traqueotomía puede proporcionar cuando las técnicas mecánicas de tos asistencia son inútiles para tratar la insuficiencia tos crónica.

Manejo cardiológico

Con la prolongación de la supervivencia en pacientes con DMD, las complicaciones cardíacas cobran relevancia. La evaluación cardíaca rutinaria debe incluir al menos un electrocardiograma y un ecocardiograma. Antes de los 10 años, es suficiente una revisión cada 2 años, pero posteriormente la frecuencia debe ser anual. En caso de miocardiopatía, el tratamiento de primera línea son los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), seguidos de los bloqueadores beta y los diuréticos.

Algunos autores han encontrado una disminución de la mortalidad en pacientes que recibían IECA en fases presintomáticas sin disfunción ventricular.

Nutrición

Mantener un estado nutricional adecuado es un objetivo esencial en el manejo de la DMD. Hay que monitorizar regularmente el peso y la talla/longitud de brazo, e instaurar las medidas dietéticas adecuadas. En la fase ambulatoria, la actividad física reducida y el uso de corticoides favorecen el sobrepeso, lo que es contraproducente para mantener la movilidad. Sin embargo, en fases finales de la enfermedad la nutrición puede estar comprometida debido a debilidad de la musculatura masticatoria y deglutoria. En estos casos, se puede valorar la necesidad de gastrostomía.

Intervención cognitiva

Los problemas cognitivos de los pacientes con DMD se deben abordar de forma específica tras realizar una evaluación neuropsicológica. En función del resultado, se indicará la necesidad de logopedia, psicoterapia o adaptación curricular.

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