Deficiencia de alfa-1 antitripsina

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La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es un trastorno genético responsable de una enfermedad hereditaria que afecta al pulmón y al hígado. La molécula alfa-1 antitripsina es un inhibidor de serínproteasas que se produce, principalmente, en el hígado. Sus funciones fisiológicas más importantes son la protección del tejido pulmonar de enzimas proteolíticas agresivas y la regulación de los procesos inmunológicos pulmonares.

Deficiencia de alfa-1 antitripsina
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Deficiencia de Alfa 1antitripsina.jpg
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CIE-10 E88.0
CIE-9 273.4
OMIM 107400
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MedlinePlus 000120
eMedicine med/108 
MeSH D019896

Sinónimos Deficiencia de AAT.

Deficiencia de alfa-1 antitripsina

Manifestaciones Clínicas

Las manifestaciones pulmonares más frecuentes son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el enfisema. La EPOC grave puede presentarse en adultos jóvenes, y la insuficiencia respiratoria terminal causar la muerte de manera precoz en muchos pacientes. En el hígado, la DAAT puede manifestarse como síndrome de hepatitis neonatal benigna. Un porcentaje reducido de adultos desarrolla fibrosis hepática, que puede evolucionar a cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular. La Figura 1 ejemplifica la historia natural de la deficiencia de AAT.

Diagnóstico

El diagnóstico de la DAAT puede establecerse a través de la medición de la concentración de alfa-1 antitripsina en suero o de un análisis genético.

Tratamiento

El tratamiento es similar al tratamiento habitual para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En el pasado, la cirugía de reducción del volumen pulmonar se realizaba en una cantidad de pacientes con enfisema, incluyendo a aquellos con deficiencia de alfa-1 antitripsina. Sin embargo, la evolución post-operatoria a largo plazo de los pacientes con DAAT era desalentadora y el procedimiento no se recomienda universalmente como opción de tratamiento. En los estados avanzados de la enfermedad, puede requerirse un trasplante de pulmón; los pacientes deben derivarse a un centro con experiencia en trasplante pulmonar con el objeto de ser evaluados tan pronto como sea posible. Otra opción es el tratamiento sustitutivo con alfa-1 antitripsina humana.

Los objetivos del tratamiento son:

Hace más de quince años que se realiza el tratamiento sustitutivo con alfa-1 antitripsina humana en los EE.UU. y en algunos países europeos. En todo el mundo, más de 4.000 pacientes reciben en la actualidad tratamiento sustitutivo continuo de alfa-1 antitripsina. La mayoría de los pacientes recibe una dosis intravenosa semanal de 3 a 5 g de alfa-1 antitripsina (60 mg/kg peso corporal), que deriva de lotes de plasma humano. Los pacientes con enfisema pueden ser candidatos a tratamiento sustitutivo si su concentración natural en suero es inferior a 0,8 g/L (≤ 11 µmol/L), han dejado de fumar por un período de 6 meses como mínimo, su VEF1 post broncodilatador se encuentra entre el 35% y el 65% del previsto o su deterioro anual del VEF1 es superior a 100mL. Sólo se ha estudiado el tratamiento sustitutivo en una pequeña cantidad de ensayos clínicos y la prueba de su eficacia es limitada. En la actualidad se están llevando a cabo estudios prospectivos con criterios de valoración sólidos, como mortalidad, calidad de vida, capacidad de ejercicio y densidad del tejido pulmonar y sus resultados salieron a la luz en 2009. Desde hace tiempo se ha insistido en la potencial utilidad de la tomografía computarizada (TC) para cuantificar la pérdida de tejido pulmonar de los pacientes con enfisema secundario a DAAT, así como en el estudio de las características diferenciales de sus episodios de exacerbación. Según Parr y cols. la reproducibilidad de los exámenes tomográficos se ve alterada por variaciones en el grado de inspiración del paciente, especialmente si se cuantifica todo el tejido pulmonar; de ahí que sugieran analizar las áreas específicas que más se afectan enfisema secundario a deficiencia de AAT y se realice una corrección en función del volumen de tejido pulmonar completo. El estudio de Parr y cols. determinó que el parámetro más sensible para detectar el efecto del tratamiento sustitutivo en la densidad pulmonar es el llamado PD15 (por sus siglas en inglés “15th Percentile Density”). Utilizando este parámetro los autores observaron que el efecto del tratamiento sustitutivo se detectaba más en el tercio basal de los pulmones. Recientemente, el grupo de investigación, del Dr. Stockley, sobre la base de los avances metodológicos aplicados a la medición de la densidad pulmonar con TC, ha publicado los resultados de un interesante ensayo clínico, EXACTLE (“EXAcerbations and CT scans as Lung Endpoints in Alpha-1 antitrypsin deficiency”). Efectivamente, empleando la metodología y el análisis anterior, Dirksen y cols han llevado a cabo un ensayo clínico aleatorizado, con placebo, en el que han participado 77 sujetos PiZ . El grupo experimental (n=38) recibió infusiones semanales de AAT humana (Prolastina®), según indica la ficha técnica (60 mg/Kg/día) durante 24-30 meses; mientras que al grupo placebo (n=39) le fueron administradas infusiones semanales de albúmina al 2% durante el mismo período de tiempo. El objetivo principal era evaluar la densidad del tejido pulmonar con TC. Otros objetivos secundarios incluían: frecuencia de agudizaciones, estado de salud y diversos índices clave en el análisis fisiopatológico del enfisema pulmonar. Cabe reseñar que se emplearon dos métodos de ajuste según la variabilidad interindividual del volumen pulmonar, así como dos métodos de análisis estadístico. Como resultado, el grupo en tratamiento con AAT experimentó una menor tasa de destrucción del tejido pulmonar secundario al enfisema frente al grupo placebo, empleando los 4 métodos de análisis, con un aceptable nivel de significación estadística, esto es, los valores de p en el test de contraste de hipótesis estuvieron entre 0,049 y 0,084 (0,049-0,084), por lo que se evidenció un beneficio contundente del tratamiento sustitutivo en la preservación de la pérdida de tejido pulmonar. En cuanto a la frecuencia de exacerbaciones, pese a que no se apreció una disminución significativa a lo largo del período de seguimiento, si se observó que el nivel de gravedad de las mismas era inferior al del grupo placebo. Como conclusión, este estudio defiende que la medición de la densidad tomográfica pulmonar de manera secuencial es la herramienta más sensible para monitorizar la progresión del enfisema pulmonar, en comparación con los índices fisiopatológicos y del estado de salud del enfermo.

Perspectivas

Finalmente, temas importantes a abordar en un futuro son la mejora de la rentabilidad de la terapia, la implementación de modalidades alternativas de administración de alfa-1- antitripsina (como la inhalación en aerosol) y otros estudios para evaluar el papel del tratamiento sustitutivo después del trasplante pulmonar. Nuevas perspectivas en investigación básica, relacionadas con otras funciones de la alfa-1- antitripsina y la existencia de mecanismos adicionales de desarrollo de enfermedades en la DAAT, el avance acelerado en la aplicación traslacional de la terapia genética y la administración de fármacos con un adecuado margen de seguridad, conjuntamente con esfuerzos continuos orientados a la detección temprana de enfermedades mejorarán, sin lugar a dudas, la calidad y la esperanza de vida de los individuos con esta enfermedad.

Bibliografía

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*Articulos en Google Scholar