Corticoides inhalados papel actual en las enfermedades inflamatorias de la via aerea asma y epoc

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Corticoides inhalados. Papel actual en las enfermedades inflamatorias de la via aérea Asma y EPOC

INTRODUCCIÓN

Los corticoides inhalados . (CIs) son agentes antinflamatorios de las vías aéreas respiratorias que han sido ampliamente utilizados en los pacientes con asma y EPOC.

Son la terapia de primera línea en el tratamiento del asma bronquial, habiéndose demostrado su utilidad en evitar las hospitalizaciones, disminuir las consultas al servicio de urgencia, disminución de síntomas asmáticos, mejoría en las pruebas de función pulmonar y disminución en el riesgo de muerte por asma.

En la EPOC, después de ser utilizados durante varios años su eficacia es aun controvertida y está siendo debatida ampliamente en los últimos años.


MECANISMO DE ACCIÓN

Los glucocorticoides (GIs) son hormonas con potentes efectos antiinflamatorios. Su mecanismo de acción determina la descompactación o compactación de la cromatina, con la consiguiente expresión de genes que producen sustancias antinflamatorias y la supresión de genes proinflamatorios.

Los CIs difunden fácilmente a través de la membrana celular uniéndose a receptores de glucocorticoides a nivel citoplasmático quedando en condiciones de migrar al nucleo donde se unen a las zonas promotoras de los genes determinando un aumento de la transcripción genética (transactivación) de las proteínas que acetilan las histonas, facilitando la acción de las RNA polimerasas con la consecuente transcripción de RNAm de proteínas antinflamatorias que actuarán inhibiendo los mecanismos inflamatorios en las vías aéreas.


CORTICOIDES INHALADOS (CIs).TIPOS

Los CI se han ido modificando en el transcurso de los años,en búsqueda de una mayor potencia terapéutica y a su vez una menor cantidad de efectos adversos. La primera generación CI correspondió al dipropionato de beclometasona (BDP), medicamento que es metabolizado a su forma más activa, que es el monopropionato de beclometasona (BMP). En este grupo de CI de primera generación, también se incluye a Budesonida (BUD).


Los CI de primera generación demostraron su utilidad clínica, pero presentaban efectos adversos al ser usados en dosis moderadas-altas y/o por tiempos prolongados.

Una segunda generación corresponde al propionato de fluticasona (FP) y furoato de mometasona (FM), que tienen una menor biodisponibilidad sistémica y una mayor potencia, con el consecuente mejor índice terapéutico.

Los estudios clínicos realizados en estos CI de segunda generación, han demostrado ser capaces de producir supresión del eje hipotalámo-hipófisis-adrenal, alteración del crecimiento y aumento de peso a dosis altas.

Recientemente apareció una CI de tercera generación, que es la ciclesonina (CIC), la cual tendría un mayor perfil de seguridad. La CIC es una pro-droga que tiene una baja actividad al nivel de orofaringe. Es activada por estearasas pulmonares a la droga activa, la des-isobutiril-ciclesonida que tiene una actividad similar a FP y BUD, pero se caracteriza por ser altamente lipofílica, lo que permitiría su dosificación una vez al día.

La cuarta generación está en progreso, existiendo al menos 2 medicamentos en estudio. Estos corresponden a los corticoides disociados RU24858 y RU40066, que tendrían menores efectos adversos (1).

Las dosis equivalentes en cuanto a potencia en el gtratamiento de mantenimiento del asma se muestran en la tabla 1.

Tabla1 ci.jpg

CORTICOIDES INHALADOS EN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LAS VIAS AÉREAS, ASMA Y EPOC

Asma y EPOC son enfermedades con limitación al flujo aéreo secundarias a inflamación crónica de las vías aéreas. Sin embargo, aunque compartan algún mecanismo inflamatorio, existen diferencias en las características fenotípicas de la inflamación de las vías aéreas entre EPOC y asma.

Los tipos de células inflamatorias difieren en ambas así como sus vías fisiopatológicas.

Los eosinofilos son las células predominantes en asma, junto a mastocitos, linfocitos y macrófagos en menor grado.

En la EPOC los protagonistas son los neutrófilos, acompañados de macrógagos y linfocitos, jugando los eosinófilos un papel menor excepto en algún tipo de exacerbaciones.

Hechos adicionales diferenciales entre ambas patologías son la hiperreactividad de las vías aéreas asmáticas, menos variable y más limitada en la EPOC, la irreversibilidad o incompleta reversibilidad de la limitación al flujo aéreo y el mayor grado de daño en el parénquima pulmonar en la EPOC. (2). Tambièn es posible que la respuesta en la inflamación celular sea variable en distintos tipos de la EPOC.

Los glucocorticoesteroides inhalados (CIs) son la medicación de control más efectiva disponible actualmente en el asma y su indicación está ampliamente aceptada en las guías de asma internacionales ( GINA) donde se señala que el tratamiento con dosis bajas de CIs es altamente efectivo en la reducción de síntomas, del riesgo de exacerbaciones, de hospitalización y muerte y reducen el potencial deterioro de la función pulmonar. El uso temprano de los mismos se ha demostrado que reduce la dosis necesaria para el control futuro de síntomas y función.

Para pacientes sintomáticos su combinación con broncodilatadores de larga acción LABA o los actuales ultraLABAs,permite el uso de CIs en dosis más bajas como terapia de mantenimiento y de control, de tal manera que en asmáticos bien controlados puede reducirse progresivamente su dosis.

Si bien asma y EPOC comparten el objetivo final del tratamiento de prevenir exacerbaciones, en el asma se persigue el control de síntomas (intermitentes) y preservar la función , mientras en la EPOC el objetivo es la prevención de la progresión de la enfermedad, y la mejoría de síntomas (permanentes), o sea del nivel de disnea y de la tolerancia al ejercicio.

CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOC

En el tratamiento de la EPOC, se ha seguido el modelo de tratamiento del asma con corticoides inhalados, adecuando su dosis a la gravedad de la enfermedad. Así a finales de los años ochenta médicos de atención primaria del Reino Unido empezaron a utilizar de manera empírica el arsenal terapéutico destinado al tratamiento del asma en sus pacientes ambulatorios con EPOC.

Además se ha demostrado que en la vía aérea distal es donde se produce el proceso inflamatorio predominante en la EPOC. La bronquiolitis respiratoria y la inflamación a nivel del bronquiolo respiratorio en la EPOC está bien caracterizada, con predominio de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T. Está por demostrar que el abordaje terapéutico actual con corticoides inhalados, en especial los que se inhalan en partículas extrafinas que alcanzan en mayor cantidad las vìas aéreas distales podría tener un efecto sobre el proceso inflamatorio de la pequeña vía aérea.

A lo largo de los últimos años se ha mantenido esta tendencia de uso de CIs en la EPOC sin que haya una demostración fehaciente de su esperada utilidad. Las expectativas se vieron amplificadas por la atractiva hipótesis de que la EPOC podría ser una enfermedad sistémica, y que asociaba inflamación pulmonar y sistémica, hipótesis que tampoco se ha visto confirmada. En la EPOC a diferencia del asma, la utilización de CIs en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos y no previene el deterioro de la función respiratoria. Es posible que la inflamación crónica subyacente en la etiopatogenia de la EPOC sea menos sensible al efecto antinflamatorio de los CIs.

En la década de los noventa, la mayor parte de los estudios con corticoides inhalados (ISOLDE, LHS, EUROSCOP, estudio pulmonar de la ciudad de Copenhague) que investigaban si los CIs podían detener la pérdida funcional del FEV1 que caracteriza a la EPOC, presentaron resultados negativos en prevenir esa tendencia y confirmaron que los CIs no modificaban la caída de la función pulmonar y solo tenían un leve impacto sobre los síntomas, si bien en dichos estudios se habían excluido a pacientes con rasgos clinicofuncionales de asma que son los que más se podrían beneficiar de el tratamiento con CIs solos o en combinación con LABAs.

Estos hallazgos sustentaron el concepto de que la EPOC es una enfermedad resistente a los corticoides, con una visión negativa a la hora de recomendarlos en el tratamiento. Tablas 3 y 4

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Sin embargo, en el año 2000, aunque su uso no estaba incluido en las principales guías clínicas, en España el 54% de los pacientes con EPOC leve y el 63,4% de los pacientes graves atendidos por neumología estaban recibiendo CI para su enfermedad. (3)

Después de un uso generalizado y por ello excesivo en los últimos años en la EPOC, asistimos a una tendencia a ser controvertido el papel de los CIs en algunos aspectos de esta enfermedad.

En la guía GOLD de 2009 ya se delimita el papel de los corticoides inhalados y es discutido en estos 5 puntos:

- No evitan la caida del FEV1 pero disminuyen exacerbaciones y mejoran calidad de vida (Evidencia A).

- Algunos corticoides inhalados pueden aumentar el riesgo de Neumonias aunque éstas podrían ser de menor gravedad y no tengan efecto en la mortalidad (Evidencia A).

- No se conoce por el momento dosis respuesta.

- En EPOC graves o muy graves con FEV1 < 50% disminuyen las exacerbaciones durante al menos tres años. (Evidencia A), tras el estudio TORCH.

- La retirada de corticoides inhalados puede conducir a exacerbaciones.

En 2012, las sociedades americanas de aparato respiratorio American College of Physicians ( ACP), American College of Chest Physicians (ACCP), American Thoracic Society (ATS), y la europea European Respiratory Society (ERS), sugieren que puede administrarse la combinación de terapias inhaladas (LAMA: long-acting inhaled anticholinergics, LABAs: long-acting inhaled β-agonists, con corticoides inhalados CIs) en pacientes sintomáticos con EPOC estable y FEV(1) menor del 60% del predicho (recomendación de grado de evidencia leve-moderada). (10)

En las guías actuales de la EPOC los CIs se reservan para aquellos pacientes con enfermedad avanzada y con exacerbaciones anuales ( GOLD C y D). En la guía española GesEPOC, se indican en los fenotipos clínicos overlap (EPOC con asma) o en los agudizadores (que sufren mas de una agudización anual).

Lo cierto es que pese a que las recomendaciones de las guías actuales de la EPOC los CIs se reservan para aquellos EPOC con enfermedad avanzada y con exacerbaciones anuales ( GOLD C y D, aproximadamente un 30 %, y EPOC con componente asmático, un 15-20 % según GesEPOC ), se están usando en un 70% de los pacientes EPOC.

En la GOLD 2013 (4) se dice: “El tratamiento a largo plazo con CIs no debe ser prescrito fuera de sus indicaciones debido al riesgo de neumonías y posible riesgo incrementado de fracturas

Las recientes revisiones de estudios previos en pacientes con corticoides inhalados en la EPOC y aparición de publicaciones actuales de estudios controlados cada vez mejor diseñados y con amplia participación de pacientes tratados con CIs, han contribuidos a esta controversia.

Entre estos estudios destaca el estudio TORCH (5) (Towards a Revolution in COPD Health) que aleatorizó a 6.112 pacientes con EPOC y un FEV1 inferior al 60% a tratamiento combinado con salmeterol y fluticasona 50/500 (n = 1.533), fluticasona solo (n = 1.534), salmeterol solo (n = 1.521) o placebo (n = 1.524). La media de edad de los participantes era de 65 años, el 76% eran varones, el 43% eran fumadores actuales y su función pulmonar era de un FEV1 tras broncodilatación del 44%, con reversiblidad al salbutamol del 3,7%.

Respecto a su objetivo principal, la combinación de salmeterol y fluticasona redujo la mortalidad relativa durante 3 años un 17,5%, y la tasa de mortalidad absoluta fue del 15,2% en el grupo placebo y del 12,6% en el grupo salmeterol y fluticasona (RR = 0,825), siendo por tanto del 2.6% la reducción absoluta.

En cuanto a los componentes del tratamiento combinado, la supervivencia con salmeterol no fue mejor que con placebo de una manera estadísticamente significativa (RR = 0,879) y lo más preocupante fue que la mortalidad con fluticasona fue finalmente superior a la del grupo placebo, aunque no estadísticamente significativa (RR=1,060).

Destaca en cambio los hallazgos respecto a los objetivos secundarios,. La combinación de salmeterol-fluticasona fue superior a placebo y también a sus componentes en cuanto a la mejora de la calidad de vida y la reducción de un 25% de la tasa de exacerbaciones moderadas y graves (p < 0,01)

Respecto a la espirometría, los 3 tratamientos activos se asociaron a una pequeña mejoría en el FEV1 respecto a placebo; la diferencia mayor fue de 92 ml entre la combinación de salmeterol-fluticasona respecto a placebo (p< 0,01).

Finalmente, respecto a la seguridad, la incidencia de efectos adversos fue similar en los 4 grupos de estudio del TORCH, con un máximo de 2,98 por año en el grupo de placebo y un mínimo de 2,77 por año en el de salmeterol. No se registraron diferencias en el eje hipotálamo-hipofisario, diversos índices de fracturas o efectos adversos cardíacos (tabla2).

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Lo mas destacable del estudio TORCH destaca entonces al demostrar que la terapia combinada CIs-LABAs redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17% el número de hospitalizaciones. Frente a salmeterol, la reducción global de exacerbaciones fue del 12% y frente a fluticasona fue del 9% , sin que se apreciaran diferencias significativas en el número de hospitalizaciones entre la terapia combinada con LABAs y las monoterapias.

Es decir, demuestra que la fluticasona sola o en combinación con salmeterol, produce una significativa reducción en la exacerbaciones moderadas que requieren corticosteroides sistémicos , pero el efecto no fue estadisticamente significativo en pacientes que requieren hospitalización. Esto ha hecho que el tratamiento con terapia inhalada combinada se haya posicionado como de primera elección en los EPOC graves con riesgo de exacerbaciones.

Agarwal (6) en un metanálisis publicado en Chest de 2010, con más de 8000 pacientes en tratamiento con corticoides inhalados encuentra un modesto beneficio en prevención de exacerbaciones, que en el análisis de metaregresion no está relacionado con la función pulmonar basal de los pacientes , considerando que el beneficio de los CIs está sobrestimado.

El estudio INSPIRE (7) que comparó CIs + LABAs frente a LAMA (tiotropio) mostró reducción similar de las exacerbaciones en ambos grupos. Las exacerbaciones que requirieron antibióticos fueron mas frecuentes en los tratados con Fluticasona (0.92 por año) que en los tratados con tiotropio (0.82 por año), pero las que requirieron corticoides sistémicos fueron menos frecuentes en los primeros (SFC 0.69 por año vs tiotropio 0.85 por año), y las que requirieron hospitalización fueron 16 % para SFC vs 13 % tiotropio)

En el estudio ILLUMINATE (8) en pacientes EPOC no exacerbadores, la doble boncodilatacion combinnado un ultraLABA, indacaterol y un LAMA, glicopirronio comparada frente a la combinación de CIs , fluticasona +LABA,salmeterol, además de conseguir mejoría funcional y de índices de calidad de vida, no provoca aumento de las exacerbaciones.

Las conclusiones del Wisdom clinical trial (9) en un periodo de 12 meses en casi 2500 pacientes con EPOC severa que recibian triple terapia inhalada, después de la reducción escalonada hasta supresión de CIs manteniendo doble broncodilatacion con tiotropio + salmeterol, el riesgo de exacerbaciones moderadas o severas fue similar entre los que discontinuaron escalonadamente los CIs y los que continuaron con ellos. Sin embargo hubo un mayor descenso (38 ml) en el FEV1 durante el último escalón de retirada de la fluticasona.

CONCLUSIONES

Los corticoides inhalados son agentes antinflamatorios de las vías respiratorias que han sido ampliamente utilizados en el asma, manteniéndose a dia de hoy como fármacos de primera línea de tratamiento. En los pacientes con EPOC continúa su uso pese a lo cual su eficacia permanece controvertida.

Las guías internacionales recomiendan actualmente utilizarlos en combinación con LABAs en pacientes con FEV1 menor del 50% del predicho y exacerbaciones repetidas, al haberse mostrado como reductores de exacerbaciones en este subgrupo de pacientes EPOC.

Además debe optimizarse esta indicación buscando el perfil de paciente EPOC con inflamación eosinofílica o mayor hiperreactividad bronquial , es decir con fenotipo asma mixto o asma con EPOC.

Sin embargo los corticoides inhalados están asociados con numerosos efectos adversos como son candidiasis orofaringea, cataratas, glaucoma, diabetes, fracturas óseas, y en pacientes con EPOC aumentan significativamente el riesgo de neumonías.

Dada la posible morbilidad asociada al uso de corticoides inhalados , es importante reevaluar el riesgo- beneficio como agentes que reducen las exacerbaciones y tener claras sus indicaciones en la EPOC.

Bibliografía

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  • Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2013 revision.
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  • Inhaled Corticosteroids vs Placebo for Preventing COPD Exacerbations: A Systematic Review and Metaregression of Randomized Controlled Trials R. Agarwal, Ashutosh, N. Aggarwal, Dheeraj Gupta, Surinder K. Jindal. CHEST. 2010;137(2):318-325.
  • INSPIRE, Wedzicha JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:19-26.
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  • WISDOM: Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. Magnussen H; Disse B; Rodriguez-Roisin R; Kirsten A; Watz H; Tetzlaff K; Towse L; Finnigan H; Dahl R; Decramer M; Chanez P; Wouters EF; Calverley PM; N Engl J Med. 2014; 371(14):1285-94
  • Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians,.

Qaseem A1, Wilt TJ, Weinberger SE, Hanania NA, Criner G, van der Molen T, Marciniuk DD, Denberg T, Schünemann H, Wedzicha W, MacDonald R, Shekelle .Ann Intern Med. 2011 Aug 2;155(3):179-91