Citoquinas

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Las citoquinas o citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular constituidas por 120-180 aminoácidos. Son proteínas de secreción producidas por diferentes tipos celulares y tienen una función clave en la respuesta inmune, en la inflamación y en la hematopoyesis. Son producidas de novo en respuesta a un estímulo inmune y generalmente actúan a corta distancia, en un período corto de tiempo y a baja concentración.

Citoquinas
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CITOQUINAS

Características generales

Las citoquinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular (entre15-30KDa) secretadas por las células de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa. Las citoquinas se producen como respuesta a microorganismos y otros antígenos. Aunque son producidas por diferentes tipos celulares, los macrófagos y las células TH son los principales productores de citoquinas.

Las acciones de las citoquinas pueden ser locales o sistémicas. La mayoría de las citoquinas actúan de forma local sobre la propia célula productora (acción autocrina) o sobre una célula cercana (acción paracrina). Cuando se producen en mayor cantidad pueden ser liberadas a la circulación sanguínea o linfática y actúan sobre otros órganos y tejidos (acción endocrina). Actúan a través de la unión a receptores específicos situados en la membrana de diferentes tipos celulares. Esta unión provoca una cascada de señales intracelulares que llegan al núcleo alterando la expresión génica. Muchos de los cambios en la expresión génica inducidos por estas proteínas conducen a la diferenciación de linfocitos T y B y a la activación de células efectoras como los macrófagos.

Las citoquinas controlan muchas funciones fisiológicas críticas como el control de la proliferación, diferenciación y fenotipo celular, la regulación de la hematopoyesis, la regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa, la remodelación tisular y osteogénesis y otros mecanismos del metabolismo celular.

Las citoquinas presentan diferentes características funcionales:

  • Pleiotropía: una misma citoquina puede ejercer múltiples efectos al actuar sobre diferentes tipos celulares.
  • Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer la misma función en un determinado tipo celular.
  • Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente.
  • Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos.

Categorías funcionales

Basándonos en las principales acciones biológicas de las citoquinas, se pueden establecer 3 categorías funcionales:

  • Mediadores y reguladores de la inmunidad innata: producidas principalmente por macrófagos mononucleares como respuesta a agentes infecciosos. También pueden ser producidas por macrófagos activados por células T estimuladas por antígenos y por células NK y NK-T. La mayoría de estas citoquinas son mediadores de inflamación.
  • Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa: Producidas principalmente por linfocitos T en respuesta al reconocimiento específico de antígenos extraños. Algunas de estas citoquinas regulan el crecimiento y diferenciación de diferentes poblaciones de linfocitos, otras activan y regulan células efectoras como fagocitos mononucleares, neutrófilos y eosinófilos.
  • Estimuladores de la hematopoyesis: Principalmente son producidos por las células del estroma de la médula ósea y por leucocitos. Estas citoquinas estimulan el crecimiento y diferenciación de los leucocitos inmaduros.

Receptores de citoquinas

Los receptores de citoquinas son proteínas glicosiladas formadas por una región extracitoplasmática de unión a la citoquina, una región transmembrana y una región citoplasmática responsable del inicio de las vías de señalización intracelular. Algunos de estos receptores, como los de IL-2 e IL-5, se expresan en pocos tipos celulares. Sin embargo, la expresión de otros receptores, como los de IL-1, IL-4 e IL-6, se produce en un gran número de tipos celulares.

Entre los diferentes criterios de clasificación de los receptores de citoquinas el más utilizado se basa en las homologías estructurales del dominio extracelular y en los mecanismos similares de señalización intracelular:

  • Receptores de citoquinas tipo I (o receptores de hematopoyetinas): contienen una o más copias de un dominio con dos pares de residuos de cisteína y una secuencia conservada de Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS). Se unen a las citoquinas, llamadas citoquinas de tipo I, que se pliegan en cuatro hélices-. La especificidad para cada citoquina viene determinada por los residuos aminoacídicos que varían de un receptor a otro. Todos los receptores de tipo I siguen la vía de señalización de Jak-STAT que induce la transcripción genética.
  • Receptores de citoquinas de tipo II: estos receptores presentan dos dominios de cisteínas en la región extracelular pero no presentan el motivo WSXWS. Este tipo de receptores también utiliza la vía de señalización de Jak-STAT.
  • Receptores de la família IL-1: presentan una secuencia citosólica conservada llamada dominio TIR (Toll-like/IL-1 receptor). La activación de estos receptores también produce un mecanismo de transducción intracelular que activa factores de transcripción.
  • Receptores de TNF: familia de receptores que presentan dominios extracelulares conservados de cisteínas. La activación de estos receptores induce la apoptosis y/o la estimulación de la expresión génica.
  • Receptores de siete hélices transmembrana: En el sistema inmune estos receptores median respuestas rápidas y transitorias a quimioquinas y a diferentes mediadores de inflamación.

Papel de las citoquinas en la inmunidad innata y en la inflamación

En las infecciones por bacterias extracelulares piógenas, los macrófagos responden a las endotoxinas bacterianas produciendo TNF, IL-1 y quimioquinas. TNF e IL-1 son mediadores de las reacciones inflamatorias agudas, inducen la expresión de moléculas de adhesión que favorecen la fijación de los neutrófilos y monocitos al endotelio vascular en el lugar de infección. Por su parte, las quimioquinas, reclutan leucocitos al lugar de inflamación donde se inicia la respuesta de inmunidad innata para eliminar a los agentes infecciosos. En las infecciones causadas por bacterias intracelulares, los macrófagos y las células dendríticas producen IL-12 que induce la secreción de IFN- que activa a los macrófagos para la destrucción de los microorganismos fagocitados. IL-23 e IL-27 regulan las respuestas inflamatorias dependientes de las células T. En las infecciones virales, los IFNs de tipo I inhiben la replicación viral y la infección, IL-15 estimula el desarrollo y la activación de las células NK e IL-12 potencia la actividad citosólica de estas células. Todo ello produce la lisis de las células infectadas por virus. Algunas citoquinas de la respuesta innata, como IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27, modifican la respuesta inmune adaptativa posterior a la respuesta innata.

Citoquinas de inmunidad innata
Citoquina Principales células productoras Principales efectos biológicos
Factor de necrosis tumoral (TNF) Macrófagos, células T Estimula el reclutamiento y activación de neutrófilos y monocitos en los focos de infección

Estimula la secreción de quimioquinas e IL-1 Apoptosis en algunos tipos celulares

Interleuquina 1 (IL-1) Macrófagos, células endoteliales, algunas células epiteliales Actúa junto con TNF en la inmunidad innata y en la inflamación
Quimioquinas Macrófagos, células endoteliales, células T, fibroblastos, plaquetas Actúa junto con TNF en la inmunidad innata y en la inflamación
Interleuquina-12 (IL-12) Macrófagos, células dendríticas Diferenciación de TH1

Síntesis de IFN y aumento de actividad citotóxica en células NK y células T

Interferones tipo I (IFN-, IFN-) Macrófagos (IFN-) fibroblastos (IFN-) Inhibición de la replicación viral

Incremento de la expresión de MHC de clase I Activación de células NK

Interleuquina 10 (IL-10) Macrófagos, células T (principalmente TH2) Inhibición de macrófagos activados y células dendríticas (control homeostático de la inmunidad innata y celular)
Interleuquina 6 (IL-6) Macrófagos, células endoteliales, células T Contribuye en la respuesta de fase aguda

Estimula el crecimiento de linfocitos B diferenciados en células productoras de anticuerpos Factor de crecimiento para células plasmáticas neoplásicas

Interleuquina 15 (IL-15) Macrófagos, otras Proliferación de NK y células
Interleuquina 18 (IL-18) Macrófagos Síntesis de IFN por células NK y células T
Interleuquina 23 (IL-23) Macrófagos, células dendríticas Promueve diferenciación y mantenimiento de las células T productoras de IL-17
Interleuquina 27 (IL-27) Macrófagos, células dendríticas Promueve la diferenciación de TH1 y la producción de IFN

Papel de las citoquinas en la inmunidad adaptativa

Diferentes tipos de microorganismos estimulan la diferenciación de las células T CD4+ en células efectoras que producen distintos grupos de citoquinas. Las subpoblaciónes de células T colaboradoras mejor estudiadas son las TH1 y TH2. Muchas bacterias y virus intracelulares inducen la diferenciación de TH1. El IFN- producido por estas células activa a los fagocitos para la destrucción de los microorganismos fagocitados y estimula la producción de anticuerpos opsonizantes que promueve más la fagocitosis. Los parásitos helmintos estimulan la diferenciación de TH2 que producen IL-4, que activa la producción de anticuerpos específicos, e IL-5, que produce la activación de eosinófilos. Ambos efectos contribuyen a la destrucción de los parásitos. IL-13 promueve la producción de IgE, la secreción de mucus y la fibrosis tisular en las enfermedades alérgicas e infecciones parasitarias.

Citoquinas de inmunidad adaptativa
Citoquina Principales células productoras Principales efectos biológicos
Interleuquina 2 (IL-2) Células T CD4+ y células T CD 8+ Estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos T y B y de células NK
Interleuquina 4 (IL-4) Células T CD4+ (TH2), basófilos, mastocitos Estimula la producción de anticuerpos IgE

Proliferación y diferenciación de TH2 Antagoniza los efectos de activación de los macrófagos del IFN

Interleuquina 5 (IL-5) Células T CD4+ (TH2), mastocitos activados Estimula el crecimiento y diferenciación de eosinófilos.

Activación de eosinófilos maduros

Interferón (IFN Células T CD4+ (TH1), células T CD 8+, Células NK Activación de macrófagos

Induce la diferenciación de células T CD4+ a TH1 En las células B induce el cambio a algunos isotipos de inmunoglobulinas. Aumento de la expresión del MHC y la presentación de antígeno.

Factor tranformador de crecimiento (TGF) Células T, macrófagos, otros tipos celulares Inhibición de la proliferación y las funciones efectoras de las células T y de la activación de los macrófagos

Regulación de la reparación tisular tras las reacciones inflamatorias e inmunitarias locales

Linfotoxina (LT) Células T Reclutamiento y activación de neutrófilos

Organogénesis linfoide

Interleuquina 13 (IL-13) Células T CD4+(TH2), Células NKT Efectos biológicos asociados a la inflamación alérgica y a la defensa contra parásitos: Promueve la fibrosis como parte de la reparación tisular, induce la producción de moléculas de adhesión y quimioquinas.
Interleuquina 17 (IL-17) Células T Incrementa la producción de quimioquinas y citoquinas

Tratamientos basados en el uso de citoquinas

La deficiencia de citoquinas o de sus receptores produce diferentes patologías. Su uso en medicina clínica, como agentes terapéuticos o como dianas para antagonistas específicos en enfermedades inmunes e inflamatorias, es cada vez mayor. El GM-CSF y el G-CSF recombinantes se utilizan para estimular la recuperación de la médula ósea tras la quimioterapia oncológica y después del trasplante de médula ósea. IL-2 se usa para el tratamiento de algunos tipos de cáncer como el melanoma y algunos tumores en el riñón. El IFN se usa en el tratamiento y control de la esclerosis múltiple, reduce la frecuencia de las recidivas. El IFN se usa en el tratamiento de la hepatitis C. El interferón pegilado (interferón-PEG), es una nueva presentación farmacológica que consiste en la unión de una molécula de polietilenglicol con una molécula de IFN recombinante. Esta unión consigue retrasar su aclaramiento y prolongar y mantener su actividad.

Citoquinas hematopoyéticas
Citoquina Principales células productoras Principales efectos biológicos
Factor de la s células madre (c-kit ligand) Células del estroma de la médula ósea Sensibiliza a las células madre de la médula ósea a otros CSF
Interleuquina 7 (IL-7) Fibroblastos, células del estroma de la médula ósea Estimula la supervivencia y expansión de precursores inmaduros de linfocitos T y B
Interleuquina 3 (IL-3) Células T CD4+ Promueve expansión y diferenciación en los progenitores hematopoyéticos más inmaduros
CSF de granulocitos y monocitos (GM-CSF) Células T, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos Aumenta la producción de leucocitos inflamatorios en los progenitores de la médula ósea

Factor activador de macrófagos Diferenciación de las células de Langerhans a células dendríticas

CSF de monocitos (M-CSF) Macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, células de la médula ósea Aumenta la producción de leucocitos inflamatorios en los progenitores de la médula ósea
CSF de granulocitos (G-CSF) Macrófagos, células endoteliales, fibroblastos Aumenta la producción de leucocitos inflamatorios en los progenitores de la médula ósea.

Promueve la reposición de las celulas consumidas en las reacciones inflamatorias movilizandoe neutrófilos desde la médula ósea

Resumen

En términos generales, las funciones de las citoquinas son regular la duración y la amplitud de la respuesta inmune innata y específica, reclutar células al foco de infección e inducir la producción de nuevas células a partir de los precursores hematopoyéticos. Las citoquinas son proteínas sintetizadas generalmente por el sistema inmune, por macrófagos y células T principalmente. Son producidas a bajas concentraciones y tienen una vida media corta. Actúan a través de la unión a receptores de alta afinidad situados en la membrana de las células diana. Esta unión provoca una cascada de señales intracelulares que conducen generalmente a cambios en la expresión génica. El exceso de producción o la deficiencia de estas proteínas o sus receptores suele desembocar en el desarrollo de diferentes patologías. Las citoquinas, por su función en el desarrollo y regulación de la respuesta inmune e inflamatoria, representan una solución terapeútica importante para las enfermedades inmunitarias e inflamatorias.

Referencias

Abul K. Abbas, Andrew H. Lichman, Shiv Pillai. Cellular and molecular immunology. 6th Edition Saunders Elsevier

Enlaces

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