COPD gene

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El consumo de tabaco es el principal factor etiológico de EPOC, sin embargo no todos los fumadores desarrollan la enfermedad.

COPD-gene
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Sinónimos

Introducción

Se ha sugerido que existen factores genéticos que puedan determinar la susceptibilidad de un individuo fumador a padecer la enfermedad. Esta idea también se puede sustentar en el hecho de que familiares de pacientes EPOC tienen una mayor prevalencia de obstrucción al flujo aéreo, así como el hecho de que fumadores con familiares de primer grado afectos de EPOC tienen 2-3 veces mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.

Otros hallazgos que apoyan la idea de una influencia genética en esta enfermedad son la asociación de ciertos factores genéticos a la respuesta a la cirugía de reducción de volumen, a ciertos patrones de enfisema o a ciertos grados de alteraciones funcionales.

Estudio

El COPDGene es un estudio multicéntrico observacional que trata de identificar factores genéticos asociados a la EPOC, así como describir fenotipos radiológicos en estos pacientes (enfisema, atrapamiento aéreo y engrosamiento de paredes de vía aérea en TAC torácico). Finalmente se realizará un estudio genómico de asociación de esos subtipos de EPOC basados en los fenotipos radiológicos para localizar genes con susceptibilidad para padecer la enfermedad.

Este estudio incluye 10.000 fumadores (45-80 años, con un consumo de al menos 10 paquetes-año) con y sin EPOC en distintos estadíos GOLD de la enfermedad, a los cuales también se les realizará un seguimiento para poder hacer estudios longitudinales y tratar de determinar la mortalidad y eventos relacionados con las comorbilidades. Se realiza en 4 fases con la intención de maximizar el poder estadístico intentando identificar loci susceptibles para la enfermedad y minimizar el número de falsos positivos (que eran muy elevados en los estudios de una sola fase).

Los hallazgos que vaya proporcionando el COPDGene permitirán realizar un diagnóstico más temprano de la enfermedad, conocer mejor los mecanismos implicados en el desarrollo de la misma y pueden conducir al descubrimiento de nuevos tratamientos que modifiquen la progresión natural de la EPOC.

El proyecto ha dado origen a unas 100 publicaciones desde que comenzó, algunas de las cuales nos muestran interesantes resultados. En uno de ellos se analizan las características clínicas, funcionales y radiológicas de un grupo de pacientes que normalmente son excluidos de los estudios de EPOC.

Estos son los pacientes fumadores que mantienen una relación FEV1/FVC conservada con un FEV1 disminuido (GOLD no clasificado). Estos sujetos en la cohorte de COPDGene constituyen el 9,1% de los primeros 2500 pacientes reclutados, presentaban mayores valores de índice de masa corporal (IMC), una disminución de la capacidad pulmonar total (TLC, medida a través de TAC) y de enfisema, con una mayor proporción de diabéticos y de raza no blanca.

Desde que la guía GesEPOC está implantada de forma rutinaria para el diagnóstico y clasificación de nuestros pacientes, identificamos de forma sistemática los distintos fenotipos de EPOC. El COPDGene también ha estudiado las distintas características de los fenotipos. Se han analizado las características clínicas y radiológicas de un grupo de pacientes con síndrome EPOC-asma, y la identificación de factores genéticos que lo favorezcan. Este grupo de pacientes sufrían mayor número y más graves exacerbaciones, menos enfisema y mayor grosor de la pared de la vía aérea que pacientes EPOC. Lograron identificar polimorfismos en los genes CSMD1 y SOX5 asociados a este síndrome.

En cuanto al fenotipo bronquitis crónica (BC), se han estudiado las características de los EPOC con y sin características clínicas de bronquitis crónica. Estos pacientes EPOC con BC eran más jóvenes, fumaban más y tenían en su grupo mayor porcentaje de fumadores activos. Además estos pacientes tenían mayores síntomas oculares y nasales, sibilancias, y despertares nocturnos por tos y disnea. También se pudo comprobar como tenían más exacerbaciones y tenían antecedentes de exacerbaciones más graves. Todos estos datos hacen que el enfoque del tratamiento de estos pacientes se fuese difiriendo de alguna manera con respecto al resto de pacientes EPOC.

Se obtienen interesantes datos con otros análisis derivados de los artículos que genera COPDGene. Así se puede ver que existe asociación de un desarrollo precoz de EPOC en pacientes de género femenino y en los que son de raza afro-americana. Además estos pacientes tenían más frecuentemente antecedentes de tabaquismo materno y de madres con EPOC. En el análisis de regresión multivariable se vio que la odds ratio para la raza afro-americana era de 7.5; para madres con EPOC 4.7 y para el sexo femenino 3.1. Estos hallazgos abren una puerta a un nuevo campo de investigación como es el de los factores genéticos específicos de cada sexo.

Y continuando con los factores familiares de EPOC, comparando 821 pacientes EPOC con 776 fumadores controles se comprobó que tras realizar un modelo de regresión logística el hecho de tener padres con EPOC y el nivel educacional eran factores predictores de EPOC, mientras que la historia de tabaquismo parental o de la exposición al tabaquismo pasivo en la infancia no era significativa. Atribuían un riego de 18.6% al hecho de tener historia familiar de EPOC. Además, este grupo tenían una enfermedad más grave, con peor función pulmonar, peor calidad de vida y más frecuentes exacerbaciones. Por tanto, es muy importante recoger los antecedentes familiares de EPOC para identificar a estos pacientes con mayor riesgo.

Por tanto, el proyecto COPDGene está generando una serie de evidencias de asociaciones con determinadas características clínicas, radiológicas y con polimorfismos genéticos que nos irán aportando conocimientos para poder ofrecer a nuestros pacientes un diagnóstico más precoz y una terapeútica más individualizada. No obstante, queda aún mucho camino por recorrer en este terreno.

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Figura 1. Historia familiar y de exposición temprana al humo de tabaco en pacientes EPOC y fumadores control con espirometría normal. Tomado de Hersh CP, Hokanson JE, Lynch DA, Washko GR, Make BJ, Crapo JD, Silverman EK; COPDGene Investigators. Family history is a risk factor for COPD. Chest. 2011;140:343-50.

Tabla 1. Características de los pacientes y uso de medicación según presentan bronquitis crónica (CB) o no la presentan. Tomado de Kim V et al. The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene Study. Chest. 2011;140:626-33.