Cáncer de pulmón de célula no pequeña

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El cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) (En idioma inglés Non-Small Cell Lung Cancer [NSCLC]) se encuentra entre las neoplasias más frecuentes en los países desarrollados y es una de las pocas que continúa mostrando una incidencia creciente a nivel mundial (Figura 1). El cáncer de pulmón se sitúa en segunda posición tras el cáncer de próstata en hombres y en tercera posición en las mujeres tras el cáncer de mama y colorrectal.

Cancer de célula no pequeña
Clasificación y recursos externos

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CIE-10 C34.
CIE-9 165.9
OMIM 211980
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MedlinePlus 007194
eMedicine med/1333 
MeSH D002289

Sinónimos Cáncer de pulmón.

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia

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Figura 1: Tasa cruda de incidencia de neoplasias en países desarrollados en función del sexo.


En España representa un importante problema de salud pública. La tasa cruda de incidencia de cáncer de pulmón en España se sitúa en 92.4 casos nuevos por cada 100.000 hombres y año, y en 10.0 casos nuevos por cada 100.000 mujeres y año según el programa Cancer Incidence in Five Continents VIII. Esta tasa de incidencia aumenta con la edad como se observa en la Figura 2.

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Figura 2: Incidencia del cáncer de pulmón en España en función de la edad en hombres (línea roja) y mujeres (línea verde).
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Figura 3: Incidencia del cáncer de pulmón en hombres (línea azul) y en mujeres (línea verde) en función de la edad entre 1994 y 1997 en Girona (España).

La incidencia del cáncer de pulmón en España ha experimentado un crecimiento en los últimos 10 años según los datos del Sistema Nacional de Salud, debido, principalmente, a la incorporación de la mujer en el hábito tabáquico; mientras que en los varones ha disminuido en este mismo periodo (Figura 3).


Mortalidad

En Europa, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y ha sobrepasado al cáncer colorrectal en mujeres situándose en la segunda causa de muertes por cáncer entre las mujeres (Globocan 2002).En España la tasa cruda de mortalidad por cáncer de pulmón en el año 2002 fue de 83.5 por 100.000 varones y de 9.2 por 100.000 mujeres; siendo la primera causa de muerte por cáncer entre los primeros (Figura 4). Como se observa, la tasa de mortalidad es muy próxima a la tasa de incidencia (Figura 2) lo que refleja la ausencia de terapias eficaces para tratar el cáncer de pulmón una vez diagnosticado.

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Figura 4: Tasa cruda de mortalidad por cáncer de pulmón en función de la edad en hombres (línea roja) y mujeres (línea verde)en España.



Factores de riesgo

  • Factores ambientales
  • Tabaco
La relación causal entre el hábito tabáquico y el cáncer de pulmón se estableció mediante estudios epidemiológicos en los años 1950 (1, 2). Existe una clara evidencia de la relación dosis-respuesta entre el número de cigarrillos fumados y el riesgo de padecer cáncer de pulmón. También existe una relación con la intensidad de la inhalación, la edad de iniciación en el hábito de fumar, el contenido de carcinógenos en el humo del tabaco y el uso de cigarrillos sin filtro (3). La exposición ambiental al humo de tabaco (fumadores pasivos) también se considera un factor de riesgo en los no fumadores (4).
La complejidad del humo del tabaco, con más de 3.000 compuestos diferentes, ha dificultado la identificación del grado de contribución de los más de 40 carcinógenos que lo componen. Entre los más abundantes están los hidrocarburos aromáticos, las N-nitroasaminas, las aminas aromáticas y partículas inorgánicas tales como el arsénico y el acetilaldehido entre otros. Así pues, la relación causal entre el hábito de fumar y el cáncer de pulmón es muy evidente, hasta el punto que tanto la incidencia como la mortalidad del cáncer de pulmón siguen el mismo patrón temporal que el del hábito tabáquico.
  • Otros
Respecto a otros factores de riesgo su contribución no es tan evidente como la del humo del tabaco. Entre ellos se encuentran: el radón, arsénico, asbesto, níquel y el clorometil éter, todos ellos relacionados con el ámbito laboral. La contaminación aérea generada por la combustión también contribuye a la aparición de cáncer de pulmón en áreas urbanas (5). Desde principios de los años 80 se han realizado estudios que han asociado la dieta con el riesgo de padecer cáncer de pulmón; estos estudios se basan en las observaciones de que los antioxidantes y micronutrientes de la dieta podrían proteger al ácido desoxirribonucleico (ADN) del daño oxidativo y por lo tanto modificar el elevado riesgo de padecer cáncer de pulmón entre los fumadores (6). Los factores hormonales también se han visto relacionados con la aparición de esta enfermedad (7), sin embargo son necesarios más estudios que confirmen esta asociación.


  • Factores genéticos

Existe cada vez mayor evidencia de que determinados factores genéticos se relacionan con un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón. La epidemiología molecular proporciona las herramientas necesarias para el estudio de los factores moleculares que determinan la susceptibilidad de padecer una neoplasia de pulmón. El tabaco causa cáncer de pulmón pero sólo una minoría de los sujetos expuestos desarrollará el cáncer (8, 9). Así pues, los estudios de epidemiología molecular nos proporcionan información sobre los determinantes genéticos de susceptibilidad al cáncer de pulmón.


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Figura 5: Esquema de la relación entre la adicción a la nicotina y el cáncer de pulmón. Los carcinógenos del tabaco inducen mutaciones en genes promotores o supresores de tumores transformando la célula del epitelio pulmonar en una célula neoplásica (Hecth S.S.,J Natl Cancer Inst, 1999).


La mayoría de los carcinógenos del humo del tabaco, como por ejemplo los hidrocarburos aromáticos policíclicos, se metabolizan a nivel de las enzimas de la fase I del sistema del citocromo p450, formando compuestos intermedios capaces de unirse al ADN y causar mutaciones. Dos de estas enzimas han sido ampliamente estudiadas y relacionadas con un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón. Determinados polimorfismos del gen de la enzima se han asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón en Japón (10), sin embargo estos hallazgos no se han podido corroborar en la población norteamericana y brasileña (11).

Otro estudio de casos y controles observó la relación de un único polimorfismo de esta enzima y mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón en la población afro-americana y africana pero estos hallazgos no se han confirmado en estudios posteriores (12). También se ha estudiado el fenotipo y el genotipo de la enzima CYP2D6; esta enzima determina el fenotipo para el metabolismo de la debrisoquina, compuesto ampliamente estudiado como factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón. Estudios iniciales de casos y controles observaron que los sujetos metabolizadores rápidos tenían un mayor riesgo de presentar cáncer de pulmón, lo que es coherente con la hipótesis de que la tasa de metabolización de ciertos carcinógenos determina el riesgo de padecer cáncer de pulmón (13). Sin embargo, otro estudio posterior con un mayor número de sujetos no encontró ninguna asociación entre la tasa de metabolización de CYP2D6 y el riesgo de padecer la enfermedad (14). Otra enzima de la fase II del sistema del citocromo p450, encargada de la detoxificación de metabolitos altamente reactivos de los hidrocarburos aromáticos policíclicos, es la glutatión S-transferasa (GST). Existen cuatro polimorfismos diferentes de la GST: µ, α, π y θ. Los resultados de algunos estudios han demostrado que los sujetos con elevada actividad de la GSTµ tienen menor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, mientras que, otros estudios han demostrado lo contrario (15, 16) .

Otros genes de interés son los genes reparadores del ADN (17). Por ejemplo, un polimorfismo en el gen XRCC1 ha sido significativamente asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (18). Factores hereditarios. A pesar de que el humo del tabaco es el factor de riesgo más importante para desarrollar cáncer de pulmón, y que la susceptibilidad genética puede incrementar este riesgo, se han descrito algunas familias con múltiples casos de cáncer de pulmón lo que sugiere que algunos casos de cáncer de pulmón pueden ser debidos a factores hereditarios transmitidos de padres a hijos por la vía germinal. Por ejemplo, en familias con el Síndrome de Li-Fraumeni, los sujetos fumadores portadores de mutación en el gen de la TP53 o de la Rb tienen mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón que aquellos sujetos portadores de la misma mutación pero no fumadores (19). Recientemente, se han publicado varios estudios en los que los genes que codifican para la subunidad nicotínica del receptor de la acetilcolina -CHRNA3, CHRNA5 y CHRNB4- se asocian a un mayor riesgo de cáncer de pulmón (20-22). Estos genes son buenos candidatos como genes de susceptibilidad de padecer cáncer de pulmón independientemente del consumo de tabaco por su baja penetrancia pero elevada frecuencia, y podrían ser determinantes importantes en sujetos con historia familiar de cáncer de pulmón.


HISTOPATOLOGÍA

Según la Organización Mundial de la Salud (De WD Travis, et al. Histologic typing of lung and pleural tumors- The World Health Organization Classification of Lung Cancer 1999) el cáncer de pulmón se clasifica en cuatro tipos histológicos principales: carcinoma escamoso o epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de célula grande y carcinoma de célula pequeña (Tabla 1).

Los tres primeros se incluyen en el grupo de tumores denominados cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP), cuya histología y comportamiento clínico difiere del cáncer de células pequeñas (microcítico). Cada vez existe mayor evidencia de que el cáncer de pulmón deriva de una célula madre pluripotencial capaz de diferenciarse en distintos fenotipos. Estas células, en situaciones normales, pueden diferenciarse en cualquiera de las células que componen el árbol traqueobronquial, sin embargo, las células capaces de dividirse pueden expresar cambios hiperplásicos, metaplásicos y neoplásicos (23). Se ha observado una relación entre el consumo de tabaco y el tipo histológico. Así pues, los carcinomas escamosos tienen una relación dosis-respuesta diferente a la de los adenocarcinomas; estando el carcinoma escamoso más directamente relacionado con la cantidad de tabaco consumida. Esta relación dosis-respuesta se cumple en el sexo masculino, sin embargo en mujeres fumadoras la histología más frecuente es el adenocarcinoma. Esto sugiere que el cáncer de pulmón en mujeres es biológicamente diferente al de los hombres.

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Figura 6: Histologia del carcinoma escamoso moderadamente diferenciado. Se observan células organizadas en capas con evidente queratinización focal (flecha). Schrump D.S. et al. Chapter 27. Cancer Principles & Practice of Oncology, 2005.


HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Tras un periodo de tiempo variable en el que el tumor primario crece a nivel del parénquima pulmonar o de la pared bronquial, las células tumorales invaden los canales linfáticos y/o vasculares hasta llegar a los ganglios linfáticos y a órganos distantes. El tumor primario también puede extenderse localmente a las estructuras contiguas, incluyendo la pleura, los órganos mediastínicos, la pared torácica y el diafragma. El drenaje linfático sigue el mismo patrón que el sistema bronquioarterial y suele ocurrir antes que la diseminación hematógena. Los canales linfáticos convergen en los ganglios linfáticos situados a nivel del bronquio segmentario y lobar. Los vasos linfáticos procedentes de los lóbulos inferiores drenan hacia el mediastino posterior y luego hacia los ganglios subcarinales. El drenaje linfático del lóbulo superior derecho converge a nivel del mediastino superior; y el del lóbulo superior izquierdo hacia el mediastino anterior siguiendo el transcurso de los grandes vasos. En última instancia, los ganglios linfáticos drenan al conducto torácico derecho e izquierdo respectivamente. La diseminación linfática retrógrada hacia la superficie pleural suele ocurrir en tumores periféricos, aunque es menos frecuente. Una vez se ha originado la invasión linfática y/o vascular, la diseminación metastásica a órganos distantes es frecuente. Como se demuestra en series de autopsias, las metástasis del CPCNP se pueden localizar prácticamente en cualquier órgano. Las localizaciones más frecuentes de diseminación a distancia son: el pulmón, el hueso, el hígado, las glándulas suprarrenales y el cerebro, pero puede formar metástasis en cualquier otro órgano. En el momento del diagnóstico el 30% de los pacientes presenta enfermedad localizada y son este grupo de pacientes los que pueden recibir un tratamiento quirúrgico con intención curativa. El 70% restante se presentan con enfermedad localmente avanzada o diseminada y por lo tanto irresecable. De este 70% el 40 % son metastásicos. Prácticamente todos los enfermos con CPCNP avanzado presentan síntomas relacionados con la enfermedad en el momento del diagnóstico, y la mayoría de ellos presentan más de un síntoma a lo largo de su enfermedad. Así por ejemplo, en un estudio realizado por Kris M. y col. el 80% de los pacientes con cáncer de plumón avanzado presentaron astenia y descenso de su actividad y la gran mayoría presentaron además tos, disnea, anorexia y pérdida de peso (Kris M., Proc Am Soc Clin Onco, 1990). Las localizaciones metastásicas que dan síntomas más frecuentemente son: la pleura, los pulmones, los huesos, el cerebro, el pericardio y el hígado por este orden. Además, el cáncer de pulmón se asocia con frecuencia a síndromes paraneoplásicos que pueden ser la primera manifestación clínica de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE

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Figura 10: Histología Supervivencia global, expresada como mediana de tiempo de supervivencia y supervivencia a los 5 años, según la sexta edición del TNM (A) y según la nueva propuesta de la IASLC (B). Goldstraw et al. J Thor Oncol, 2007.

En pacientes con sospecha de padecer un cáncer de pulmón es imprescindible un diagnóstico preciso con confirmación histológica. Existen diferentes métodos para llegar al diagnóstico histológico. La citología de esputo tiene un rendimiento bajo, inferior al 50%, siendo más rentable en tumores de crecimiento endobronquial. La fibrobroncoscopia mediante una biopsia proporciona el diagnóstico en el 90% de los casos, cuando el tumor es visible endobronquialmente. En los tumores no visibles el rendimiento del lavado y aspirado bronquioalveolares presenta un rendimiento del 75% en las lesiones centrales y de un 55% en la periféricas. Cuando la fibrobroncoscopia no es concluyente y la lesión es periférica, la punción por aspiración con aguja fina (PAAF) tiene un rendimiento del 85% y la biopsia guiada por tomografía computarizada (tru-cut) del 90%. En algunos pacientes el diagnóstico se debe realizar mediante mediastinoscopia y en algunos pocos mediante toracotomía. Una vez realizado el diagnóstico histológico de cáncer de pulmón, es necesario hacer una evaluación de la extensión de la enfermedad, pues de esta depende el abordaje terapéutico. En 1985 la American Joint Committee on Cancer (AJCC), la Union Internationale Contre Cancer (UICC) y el Japanese Cancer Committee (JCC) aceptaron el sistema de estadificación TNM (T, tumor primario; N, ganglios linfáticos locorregionales; M, metástasis a distancia). Desde entonces se acepta esta clasificación mundialmente. En 1997 esta clasificación fue modificada por Mountain para establecer grupos de pacientes que requieran modalidades terapéuticas similares y con pronósticos similares. En el congreso mundial de pulmón de la International Associacion of the Study of Lung Cancer (IASCL) del 2007, se presentó una propuesta de cambios en el TNM basada en observaciones retrospectivas. Actualmente se están realizando estudios prospectivos para confirmar estas observaciones. Con este nuevo sistema de estadificación se han identificado cuatro estadios con diferencias significativas en la supervivencia a los 5 años (Tabla 2) (Figura 10).


FACTORES PRONÓSTICO

Numerosos estudio han identificado varios factores pronósticos y predictivos de cáncer de pulmón. La mayoría de ellos establecen como principales factores pronósticos: el estadio al diagnóstico, el Performance Status (PS), la pérdida de más de un 10% de peso en los últimos 6 meses y la morbilidad cardio-respitatoria asociada. El estadiaje, basado en el TNM, tiene mayor valor pronóstico en estadios tempranos, sin embargo, una vez la enfermedad se encuentra diseminada el Performance Status, la pérdida de peso y la comorbilidad cardio-respiratoria adquieren mayor relevancia. Más recientemente se han publicado estudios que han relacionado algunos biomarcadores con el pronóstico y la respuesta al tratamiento, como los genes ERCC1, BRCA1, RRM1 y RRM2 pero, todos ellos precisan de confirmación prospectiva.


TRATAMIENTO

La cirugía y la radioterapia han sido utilizadas independientemente para obtener el control local del tumor primario y del drenaje linfático regional. La quimioterapia ha sido introducida, hace relativamente poco, en el tratamiento del CPCNP metastásico con el propósito de mejorar la calidad de vida de los pacientes. En los últimos 30 años los tratamientos combinados con cirugía, radioterapia y quimioterapia han sido objeto de numerosos estudios que han conseguido aumentar el intervalo libre de enfermedad en estadios precoces y el intervalo libre de progresión en enfermedad avanzada.

Cirugía

La cirugía sigue siendo el tratamiento de elección en los estadios I y II, es decir cuando el tumor no se ha extendido más allá de los ganglio regionales hiliares ipsilaterales. En estos casos la resección suele ser completa. Existe mayor controversia en el estadio IIIA, en el que la mayoría de estudios avalan el tratamiento multimodal. La tasa de mortalidad postoperatoria ha mejorado en los últimos 50 años junto con las técnicas quirúrgicas y anestésicas. El índice de mortalidad tras neumectomía es menor al 6%, en la lobectomía se sitúa alrededor del 3% y en el casos de segmentectomías inferior al 1%. Estos índices de mortalidad se ven modificados significativamente por la edad del paciente, la extensión de la resección, la comorbilidad del paciente y la experiencia del grupo quirúrgico.


Radioterapia

La radioterapia (RT) en el tratamiento del cáncer de pulmón ha experimentado cambios importantes en los últimos años. La introducción de los aceleradores lineales, la conformación individualizada, la planificación tridimensional, el escalamiento de dosis y la selección del paciente, han contribuido a una mejoría en los resultados obtenidos. Los esfuerzos para aumentar la dosis y mejorar el control local han tenido algún éxito utilizando el hiperfraccionamiento, el fraccionamiento acelerado o la radioterapia acelerada hiperfraccionada (CHART). La toxicidad es el principal factor limitante y está en relación con la dosis por fracción y la dosis total. La mayor parte de los pacientes con CPCNP que reciben RT con intención curativa presentan estadios IIIA o IIIB de la enfermedad aunque un 10% de los pacientes en estadios I y II va a recibir RT primaria sobre la masa tumoral y los ganglios mediatínicos por inoperabilidad. La dosis que deben recibir estos pacientes no tiene que ser inferior a 65 Gy. La radioterpia también tiene su papel en el tratamiento sintomático de los pacientes con enfermedad metastásica.


Quimioterapia y nuevos fármacos

Entre las indicaciones de quimioterapia (QT) complementaria se encuentran: los estadios IIA, IIB y IIIA patológicos. En estos casos el tratamiento estándar consiste en cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino-vinorelbina, aunque se están llevando a cabo ensayos clínicos con otros esquemas, tales como cisplatino-docetaxel o cisplatino-gemcitabina. Actualmente, el Grupo Español de Cáncer de Pulmón está llevando a cabo un estudio randomizado de quimioterapia adyuvante según los niveles de expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de BRCA1 en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña en estadios II-IIIA. Este ensayo clínico randomiza a los pacientes en tres brazos según los niveles de expresión de BRCA1. Si los niveles de expresión son bajos los pacientes reciben cisplatino con docetaxel, si son intermedios reciben cisplatino con gemcitabina y si son muy elevados docetaxel en monoterapia. En el estadio IIIA clínico la QT debe administrarse preoperatoriamente y en Europa el tratamiento más común es la combinación de cisplatino y gemcitabina. En pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable, estadio IIIB, debe administrarse conjuntamente con RT y suele combinarse con cisplatino-vinorelbina o carboplatino-paclitaxel, debido a la toxicidad asociada a la combinación de gemcitabina con la radioterapia. Por último, en los estadios IV la quimioterapia se administra como tratamiento único con intención paliativa.


Tratamiento de los estadios avanzados (IIIB no irradiables y IV) El uso de quimioterapia en estos estadios está universalmente aceptado como tratamiento paliativo. Los estudios que compararon el tratamiento de QT con el mejor tratamiento de soporte demostraron un beneficio en la supervivencia (incremento del 10% al año) y en el control de síntomas . Hasta la fecha no existe un único régimen de QT como tratamiento de elección. El tratamiento con QT del CPCNP debe constar de la combinación de un platino con un segundo agente asociado. Entre los más utilizados están la gemcitabina, el paclitaxel, la vinorelbina y el docetaxel. Un estudio, publicado en el año 2002, demostró que no había diferencias significativas en cuanto a la eficacia y tolerabilidad comparando cuatro esquemas diferentes de quimioterapia basados en cisplatino. Y aunque los perfiles de toxicidad sí eran diferentes según el citotóxico utilizado estas diferencias no influyeron en la calidad de vida de los pacientes. Recientemente, ha sido aprobada por las autoridades sanitarias, la combinación de cisplatino con pemetrexed en primera línea de tratamiento. El tratamiento de segunda línea ha demostrado beneficios en la supervivencia y en la calidad de vida de los pacientes con buen PS respecto a aquellos pacientes no tratados. Actualmente las opciones terapéuticas en segunda línea son en monoterapia: docetaxel, pemetrexed y erlotinib -un inhibidor de la tirosin quinasa (ITK) del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)-. Los avances en la investigación del CPCNP han permitido el desarrollo de medicamentos dirigidos contra dianas específicas que son fundamentales para el desarrollo del tumor. Entre las más estudiadas están el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR). Los inhibidores de la actividad tirosin quinasa (ITK) o los anticuerpos dirigidos contra ellos son un claro ejemplo de tratamientos dirigidos contra dianas tumorales. El ITK del EGFR (erlotinib) fue introducido en la práctica clínica habitual, como tratamiento de segunda linea, en el año 2005 y el anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab) combinado con un esquema basado en platino en primera linea de tratamiento en el año 2007.

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