Broncodiltación dual

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Broncodilatación dual

La doble broncodilatación o la broncodilatación dual consiste en la administración de dos moléculas con mecanismos de acción diferentes entre sí, por vía inhalada para el tratamiento de la EPOC.

De esta manera, la asociación de dos broncodilatadores en un solo dispositivo se ha establecido como una opción terapéutica nueva y eficaz sobre la que en los últimos años se ha acumulado evidencia científica y experiencia clínica.

La obstrucción al flujo aéreo es una de las características clave de la EPOC, pues se relaciona de forma directa con el incremento de disnea, la limitación de la capacidad de ejercicio, el deterioro en la calidad de vida, así como con el coste económico y la morbimortalidad.

La etiología de esta limitación al flujo aéreo es multifactorial, ya que depende, entre otras cosas, del grado de bronquiolitis en las pequeñas vías aéreas, del grado de destrucción del parénquima pulmonar (enfisema), así como del incremento de tono del músculo liso de la vía aérea. Los tratamientos broncodilatadores son de utilidad en todos los estadios de esta enfermedad, ya que mejoran el vaciado pulmonar, reducen la hiperinsuflación tanto en reposo como durante el ejercicio, mejoran la capacidad de esfuerzo y disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones (1,2).

Para el tratamiento de la EPOC disponemos en el momento actual de diversos grupos de fármacos broncodilatadores, pero los más importantes por su relevancia clínica son los β-2 agonistas y los anticolinérgicos (1,2).

Los β-2-agonistas tienen su efecto principal en la relajación del músculo liso de la vía aérea, mediado por la estimulación de los receptores β-2-adrenérgicos. La estimulación de estos receptores favorece la transformación de adenosin trifosfato en adenosin monofosfato cíclico (AMPc), que actúa a diferentes niveles como la activación de la proteína kinasa A (PKA) o de los canales de calcio que permitirán la relajación del músculo liso bronquial (3,4). Además, los β-2-agonistas también tienen un efecto anti-inflamatorio, incluyendo el aclaramiento mucociliar e inhibiendo la liberación de mediadores pro-inflamatorios; aunque el papel anti-inflamatorio de estos fármacos en pacientes con EPOC aún no está bien aclarado (3).

En cuanto a los anticolinérgicos actualmente conocemos 5 tipos de receptores, denominados de M1 a M5, expresándose en el aparato respiratorio humano de M1 a M3 (5).

En condiciones fisiológicas la contracción del músculo liso de la vía aérea inducida por la acetilcolina está mediada principalmente por los receptores M3. Estos receptores también participan en la secreción de moco y en la vasodilatación de los vasos de la vía aérea (6)

El receptor M2, presente en mayor cantidad que el M3 en la vía aérea (proporción 4:1), también participa de forma relevante en el proceso broncodilatador. Son autorreceptores que participan en procesos de retroalimentación negativa, de forma que disminuyen la liberación de acetil colina de los nervios colinérgicos. El bloqueo de este receptor aumenta la liberación de acetil colina y puede producir bronconstricción (4-6).

Los receptores M1 parecen expresarse principalmente en el tejido pulmonar periférico y en las paredes alveolares; mientras los receptores M2 y M3 son mayoritarios en las vías aéreas centrales. Su activación facilita la transmisión sináptica y aumenta la secreción (5,6).

Los anticolinérgicos también parecen tener algún efecto anti-inflamatorio, como sugiere un modelo murino donde se observó una reducción de la respuesta inflamatoria al humo del cigarrillo con estos fármacos (3). Además, se ha observado que el efecto anti-inflamatorio de la combinación de anticolinérgicos con β-2-agonistas reduce la inflamación neutrofílica y la liberación de citokinas pro-inflamatorias (3).

La combinación de fármacos anticolinérgicos con β-2-adrenérgicos permite mejorar el efecto broncodilatador manteniendo un perfil de tolerancia y de efectos secundarios similar al de cada uno de los agentes por separado. En modelos animales se ha visto que el receptor β-2-adrenérgico interfiere con la broncoconstricción inducida por los receptores muscarínicos por diversos mecanismos. Por una parte, a través del AMPc, inhibe el efecto constrictor de la acetilcolina. Por otro lado, la PKA interactúa con el receptor M3 para inhibir su actividad. Además, inhiben las elevaciones de calcio intracelular que también interfiere con la actividad broncoconstrictora (3,7).

Asimismo, el receptor M3 puede inhibir la generación de AMPc tras la estimulación del receptor β-2–adrenérgico; así como favorecer la desensibilización de este receptor, reduciendo así la respuesta del músculo liso bronquial a los estímulos adrenérgicos (3). También el receptor M2 puede reducir los niveles de AMPc interfiriendo con el efecto broncodilatador del β-2-adrenérgico (3).

La presencia cada vez mayor de combinaciones de anticolinérgicos con β-2-adrenérgicos ha generado claros beneficios para los pacientes con EPOC (8). Al mismo tiempo se ha generado un debate sobre el término correcto para definir su acción. Algunos autores defienden que el resultado de la utilización de dos moléculas diferentes, aún en un mismo dispositivo, no debe denominarse broncodilatación dual sino doble broncodilatación.

Por el contrario, si una misma molécula consiguiera broncodilatar mediante los dos efectos (en este caso beta agonista y anticolinérgico) se trataría de broncodilatación dual (9). En este sentido, en los últimos años están surgiendo nuevas moléculas con verdadera capacidad de broncodilatacion dual, por un lado inhiben los receptores muscarínicos y, además, la misma molécula es agonista de los receptores ß2 adrenérgicos (10,11).

Las combinaciones comercializadas para doble broncodilatación son las siguientes:

• Indacaterol-glicopirronio

• Vilanterol-umeclidinio

• Formoterol-aclidinio

• Olodaterol-tiotropio

Además, está en desarrollo en ensayos clínicos en fase III la combinación formoterol-glicopirronio (12).

BIBLIOGRAFÍA

1.GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Acceso 06/05/2017 ]

2.Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish Guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014;50:1-16.

3.Panettieri RA Jr. Bronchodilators, receptors and cross-talk: Together is better? Postgrad Med. 2015;127(7):771-80.

4.López-Campos JL. Interacción M2-β2: bases para el tratamiento broncodilatador combinado Arch Bronconeumol. 2013 Jul;49(7):279-81.

5.Abad Santos F, Novalbos J, Gallego Sandín S, et al. Regulación del tono bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): papel de los receptores muscarínicos An Med Interna. 2003 Apr;20(4):201-5.

6.Matera MG, Rogliani P, Cazzola M. Muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Pharmacother. 2014 May;15(7):961-77.

7.Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Aug;23(4):257-67.

8.Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016 Jun 9;374(23):2222-34.

9.López Campos JL, Abad-Arranz M, Calero-Acuña C. Broncodilatación doble o dual: definiendo el término correcto. Arch Bronconeumol. 2015;51(12):661-1.

10.Hughes AD, McNamara A, Steinfeld T. Multivalent dual pharmacology muscarinic antagonist and ß2 agonist (MABA) molecules for the treatment of COPD. Prog Med Chem. 2012;51:71–95.

11.Cazzola M, Lopez-Campos JL, Puente-Maestu L. The MABA approach: a new option to improve bronchodilator therapy. Eur Respir J 2013; 42: 885–887.

12.Cohen JS, Miles MC, Donohue JF et al. Dual therapy strategies for COPD: the scientific rationale for LAMA + LABA. International Journal of COPD 2016:11 785–797.

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Artículos en PubMed

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